【精(jīng)華】真實世界中醫(yī)臨床研究方法與實踐

真實世界是相對于理(lǐ)想世界的，1993 年“ＲWS”這一概

念被Kaplan 等［1］首次提出。真實世界的研究因更注重臨床實際的應用(yòng)情況， 從此， 受到了許多(duō)研究者的追捧。所謂“ＲWS”即運用(yòng)流行病學(xué)的研究方法，在真實無偏倚或偏倚較少的人群中，對某種或某些幹預措施( 包括診斷、治療、預後) 的實際應用(yòng)情況進行研究［2］。

2. 1 基于流行病學(xué)研究設計的實踐

ＲCT 本身的局限性使其在臨床實踐中遇到許多(duō)問題。方法學(xué)家們開始應用(yòng)适應臨床實際情況的基于流行病學(xué)的研究設計，如同期非随機對照設計、Zelen 設計、實用(yòng)性随機對照設計、病例随訪序列設計等。

2. 1. 1 同期非随機對照設計

同期非随機對照試驗( non-randomized concurrent controlled trial，NＲCCT) 的試驗組和對照組的受試者不是采用(yòng)随機方法分(fēn)組，而是由患者或醫(yī)生根據病情及有關因素人為(wèi)地指定試驗組或對照組，并進行同期的對照試驗。NＲCCT 常用(yòng)來比較臨床不同幹預措施的效果。解決問題: 不幹預研究者治療行為(wèi)，尊重受試者選擇權利，可(kě)增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實施難度較ＲCT 明顯降低。局限性: 該試驗在研究對象的分(fēn)組分(fēn)配上，由于人為(wèi)的

因素，存在選擇性偏移，基線(xiàn)缺乏可(kě)比性; 在研究過程中也難以用(yòng)盲法評價試驗結果，造成過多(duō)已知和未知的偏倚影響觀測結果的真實性。但是大樣本的NＲCCT 仍有重要價值。

2. 1. 2 曆史對照設計

曆史對照研究( historial control trial，HCT) 亦稱不同病例前後對照研究( before-after study indifferent patients) ，在這種研究中試驗組是現在患某病的患者，對其采用(yòng)新(xīn)的治療方法，而對照組則是本單位以前的治療病例檔案，或者是醫(yī)學(xué)期刊上其他(tā)單位作(zuò)者發表的同類論文(wén)數據。這種不同時間、不同病例的對照被稱為(wèi)HCT。解決問題: 已知試驗措施優于對照措施，可(kě)不施加對照措施; 不幹預研究者治療行為(wèi)，尊重受試者選擇權利，可(kě)增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實施難度較ＲCT 明顯降低; 可(kě)以減少一半的樣本量，不涉及倫理(lǐ)學(xué)問題，節省時間和資金。局限性:試驗在研究對象選擇上可(kě)能(néng)存在研究者傾向性選擇，所以存在選擇性偏移; 在研究過程無盲法評價試驗結果，造成許多(duō)已知和未知的偏倚影響觀測結果的真實性; 由于HCT 是非随機、非同期的對照研究，事先未經過嚴密的科(kē)研設計，所以有人認為(wèi)HCT 不屬于嚴格定義的科(kē)研設計方法，不相信HCT 的結果。有學(xué)者指出，對非控制的HCT 而言，研究者與受試者對新(xīn)療法有顯著或中等程度的偏愛發生在87% 的研究中，醫(yī)生均想證明新(xīn)療法有效［3］。正是由于這種人為(wèi)的偏愛，使過去許多(duō)通過HCT 認為(wèi)有效的方法，最後被嚴格的ＲCT 所否定。

2. 1. 3 自身對照設計

不單獨設對照組，僅比較同一研究對象試驗前後觀察指标的差異，說明臨床幹預措施的效果。解決問題: 已知試驗措施優于對照措施，可(kě)不施加對照措施; 解決了ＲCT 試驗的組間均衡問題，自身對照不存在組間個體(tǐ)差異;不幹預研究者治療行為(wèi)，尊重受試者選擇權利，可(kě)增加醫(yī)生和患者的積極性、依從性，方案的實施難度較與ＲCT 明顯降低。

局限性: 無平行對照難以解決由于疾病自身的特點，包括自

愈、進行性加重等形成的偏異; 僅适用(yòng)于病程長(cháng)、病情穩定、起效快、易恢複的慢性病療效評價。

2. 1. 4 交叉試驗設計

将研究對象随機分(fēn)為(wèi)兩組，一組接受試驗措施、一組作(zuò)為(wèi)對照組，一個療程後，兩組經過一個洗脫期，改變處理(lǐ)措施，繼續觀察一個療程後比較措施的效果。解決問題: 即有自身對照又有同期的随機對照，從理(lǐ)論上講是最科(kē)學(xué)、最合理(lǐ)的試驗，更好地解決了組間均衡性問題。局限性: 僅适用(yòng)于病程長(cháng)、病情穩定、起效快、易恢複的慢性病療效評價。

2. 1. 5 Zelen 設計

Zelen 設計是美國(guó)哈佛大學(xué)衛生統計系創始人、美國(guó)科(kē)學(xué)院院士Zelen［4］ 在傳統ＲCT 設計方案的基礎上，提出了新(xīn)的臨床試驗分(fēn)組方案，即Zelen 設計，也有人将其稱為(wèi)“預先随機設計”或“随機征求許可(kě)設計”。解決問題: 充分(fēn)尊重了研究對象的知情權和選擇權，較ＲCT 更具有

人性化，解決了ＲCT 無法保障的知情同意權缺點。通過Zelen設計而接受處理(lǐ)的研究對象都事先獲得了知情同意，在一定程度上避免了倫理(lǐ)學(xué)方面的争議。局限性: 研究對象容易受到研究者的影響而出現被試行為(wèi)偏倚等弊端。

2. 1. 6 考慮患者偏好的部分(fēn)随機試驗設計

國(guó)内中醫(yī)藥療法的文(wén)化背景，前往中醫(yī)院就診的患者對幹預措施的選擇往往是存在偏好的。患者的意願會在一定程度上誇大或減低所評價療法的實際療效，尤其當所評結局是以主觀報告為(wèi)主時，患者的意願會影響治療效果［5］。Brewin 等［6］在1989 年提出了一種新(xīn)的研究模式，即考慮患者偏好的部分(fēn)随機臨床試驗( partiallly

randomized patient preference trial，PＲPP) 。解決問題: 該設計在療效評價時考慮受試者的意願，能(néng)對治療效果受患者意願影響的研究給予科(kē)學(xué)的評價; 另外能(néng)使因存在對幹預措施的偏好而不願參與ＲCT 的患者加入到試驗中來，較好地反映真實世界患者的治療效果。局限性: 對療效受患者意願影響不大或不受影響的研究不适合該研究方法。

2. 1. 7 實用(yòng)性随機對照設計

當傳統的ＲCT 遇到方法學(xué)上的挑戰和局限性時，國(guó)際上一些ＲCT 方法學(xué)專家對ＲCT 開始修正發展思路、變通研究設計，以使ＲCT 研究方法能(néng)夠更好地與臨床實踐相結合，其提出了另一種試驗方法，即實用(yòng)性随機對照試驗( pragmatic randomized controlled tria1，PCT) ，也有

翻譯成“實效型”或“實用(yòng)型”ＲCT。PCT 設計主要考慮到經典ＲCT 諸多(duō)限制引起其結果适用(yòng)性不足，其設計目的在于使研究盡可(kě)能(néng)地接近臨床的實際情況，其不足在于犧牲設計嚴謹和精(jīng)密性。由于其方法學(xué)特點較為(wèi)适用(yòng)于中醫(yī)幹預的特點，值得在中醫(yī)藥臨床療效評價中推廣應用(yòng)。解決問題: ＲCT 設計有嚴格的受試者條件和幹預措施的控制，最大限度提升内部真實性，而PCT 盡量少設定受試者标準和幹預措施控制标準，以實現結果的可(kě)推廣性; PCT 的設計反映出真實臨床實踐過程中患者之間的變異，良好的醫(yī)患關系體(tǐ)現的臨床療效，目的在于幫助解決臨床實踐中對不同治療措施該如何選擇的問題; 與ＲCT 相比可(kě)以解決結局評價問題; 研究結果的實用(yòng)性優于ＲCT，根據患者的意願分(fēn)組，尊重患者的選擇和價值觀，允許醫(yī)生适度地調整治療方案，不要求盲法可(kě)以保持中醫(yī)臨床診療過程的人性化特點，并體(tǐ)現良好的醫(yī)患關系，形成醫(yī)患之間的診治同盟，使試驗結果更能(néng)體(tǐ)現出臨床的實際效果; 可(kě)以納入同時患有其他(tā)疾病或服用(yòng)其他(tā)藥物(wù)或接受其他(tā)治療的研究對象［7］。局限性: 難以解決個性化治療，資料分(fēn)析有難度，單因素分(fēn)析不能(néng)使用(yòng)，需多(duō)因素分(fēn)析，調整變量關系，要實現資料的完美分(fēn)析，需要臨床專家和統計學(xué)專家在方案設計和統計分(fēn)析中實現完美結合。

2. 1. 8 病例随訪序列設計

收集某病患者的人口學(xué)資料、體(tǐ)征、診斷試驗結果、疾病診斷、治療措施，直至治療結朿，用(yòng)該數據評價臨床幹預措施對該病患者的臨床療效。該設計方法資料的收集過程完全在臨床自然狀态下，患者無需任何入遷和排除條件，醫(yī)生們完全按自己的習慣診治患者，所有與診斷和

療效有關的變量皆可(kě)記錄。解決問題: 臨床實用(yòng)性極強，甚至能(néng)指導個性化治療。局限性: 需要樣本含量較大，隻能(néng)借助網絡、數據庫形成大數據。統計分(fēn)析難度大，最好用(yòng)數學(xué)網絡模型。

2. 2 醫(yī)學(xué)模式的轉變促進研究方法轉變

西方醫(yī)學(xué)模式從經驗醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)轉變，促進了醫(yī)學(xué)研究模式從個案研究到流行病學(xué)概率因果論的群體(tǐ)研究模式轉換。随着臨床實踐深入，研究方法為(wèi)了能(néng)夠更好地與臨床實踐相結合，研究結果在臨床實踐中更好地得到推廣，ＲWS 理(lǐ)念近年來得到了大力提倡與發展。原有的設計方法如NＲCCT、HCT、自身對照試驗等研究方法的實用(yòng)性也逐漸被認可(kě)。經典的ＲCT 研究模式已經通過多(duō)種形式進行完善、改進。其實用(yòng)性也大大加強。包括交叉設計、PＲPP、PCT、病例序列研究等。研究的方法學(xué)經曆了從觀察性的個案研究到ＲCT 研究，最終到可(kě)将經驗醫(yī)學(xué)與循證

醫(yī)學(xué)結合起來的觀察性研究，即由理(lǐ)想世界到真實世界回歸。最終使臨床的研究結果實用(yòng)性增強，甚至用(yòng)來指導個性化的治療。國(guó)外研究者開展了一系列相關的觀察性設計，設計的方法主要包括注冊研究、衡斷面研究、隊列研究［8 － 12］。