摘 要
本文(wén)将新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價的相關政策背景進行了追溯，對兩者的異同點進行了比較，并對存在的問題進行了探讨；同時，對具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗的特點進行了闡述，期望通過比較三者的區(qū)别，為(wèi)臨床醫(yī)師與藥師等明确臨床試驗的研究目的與範圍、為(wèi)臨床合理(lǐ)用(yòng)藥提供研究數據。
作(zuò)者簡介：單愛蓮，主要從事新(xīn)藥臨床研究與臨床藥理(lǐ)學(xué)編輯工作(zuò)。
藥品上市後進行的藥品研究的目的與範圍常引起臨床醫(yī)師與藥師們的困惑，他(tā)們不但對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價各自研究的特點與側重點不甚明白，而且對于企業借Ⅳ期臨床試驗之名，實施具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗，更讓臨床機構管理(lǐ)者與醫(yī)師、藥師困惑，嚴重影響了新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗等其他(tā)正常臨床試驗研究。為(wèi)此，本文(wén)将兩者的政策法規進行追溯，不但進行了異同點的比較，并對具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗的特點進行闡述，同時對臨床藥品監管部門和臨床試驗研究中存在的問題進行了探讨，以期臨床醫(yī)師與藥師除了對兩者的政策規定有一個清晰的認識外，同時期望國(guó)家早日出台相關管理(lǐ)規範與技(jì )術要求的政策法規這将有利于對兩者的研究，也能(néng)更好的為(wèi)患者安(ān)全有效的用(yòng)藥提供保障。
1 新(xīn)藥Ⅳ臨床試驗的相關政策法規背景
新(xīn)藥Ⅳ期臨床是新(xīn)藥一、二類的延續性研究，目的是為(wèi)了向國(guó)家申請再注冊，符合規定的，予以再注冊生産，否則，應取消生産文(wén)号。
1985年，《新(xīn)藥審批辦法》是中國(guó)建國(guó)以來首次對新(xīn)藥進行規範性立法，結束了我國(guó)新(xīn)藥在各省市、自治區(qū)藥政部門審評新(xīn)藥的時代，開始了由國(guó)家衛生部審評批準藥品上市，新(xīn)藥審評管理(lǐ)的方式逐步與國(guó)際接軌。此次政策法規沒有對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗的明确規定，僅要求藥品上市後要繼續觀察新(xīn)藥的療效和毒副作(zuò)用(yòng)、樣本量及細則(表1)。
自2003年，《藥品注冊管理(lǐ)辦法》頒布以來，取消藥品的試生産，改再注冊；并規定将新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗的結果上報省、自治區(qū)、直轄市藥品監督管理(lǐ)部門，對申報資料進行審查，合格的再上報國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局(CFDA)批準；但是對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗沒有一緻性的評價标準，要求太過于籠統，缺乏實際操作(zuò)的可(kě)能(néng)性。
2 藥品上市後再評價的相關政策背景
藥品上市後再評價，原則上是包括新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗，廣泛的定義是完善上市前已知和未知的風險以及在特殊人群中使用(yòng)的利益與風險等研究(表2)。
目前，藥品上市後再評價由CFDA評價中心監管與執法，其主要任務(wù)：回答(dá)藥品審批部門提出的問題；新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗以及新(xīn)藥主動監測(企業)；幫助申請在其他(tā)國(guó)家的上市和國(guó)家多(duō)中心臨床試驗；藥品安(ān)全信息更新(xīn)的要求；藥物(wù)政策的依靠(非處方藥，國(guó)家基本藥物(wù))；藥品上市後風險管理(lǐ)的要求；企業市場的開發；研究内容以安(ān)全性、有效性為(wèi)主體(tǐ)；研究方法以藥物(wù)流行病學(xué)、臨床藥理(lǐ)學(xué)、毒理(lǐ)學(xué)為(wèi)主。
2011-07-01，修訂《藥品不良反應報告和監測管理(lǐ)辦法》，增加了藥品重點監測、主動開展安(ān)全性研究；2012年，由CFDA藥品審評中心牽頭承擔的“十二五”重大新(xīn)藥創制項目“大品種藥物(wù)Ⅳ期臨床試驗及新(xīn)藥臨床試驗審評研究技(jì )術平台”，其中課題之一為(wèi)Ⅳ期臨床試驗及新(xīn)藥臨床試驗審評研究技(jì )術平台，由藥審中心具體(tǐ)負責和實施；非新(xīn)藥中藥注射液的上市後臨床試驗指導原則研究，由CFDA藥品評價中心具體(tǐ)負責和實施。該項目開展時間為(wèi)2011-01—2013-12，計劃為(wèi)新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗管理(lǐ)規範和技(jì )術規範等6個方面的上市研究的技(jì )術給予指導。目前已經制定了《中藥上市後臨床安(ān)全性評價指導原則》(待公布)；對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗指導原則要求尚沒有具體(tǐ)的指導出台。
3 新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價的異同點
新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價的相同點
藥品獲得國(guó)家正式批準；在患者中使用(yòng)；臨床試驗單位、國(guó)家藥品臨床研究機構或者在國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局登記備案的非機構醫(yī)療單位。
新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價的不同點
2013年7月，葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司涉嫌經濟犯罪案發生後，報道了有些企業将具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗借以新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗之名進入醫(yī)院研究，許多(duō)醫(yī)院都在自查新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗的實施狀況。在這次自查過程中，許多(duō)醫(yī)師與藥師對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗、藥品上市後再評價與具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗的研究目的與範圍發生了困惑與混淆，之後許多(duō)醫(yī)院高級管理(lǐ)者為(wèi)了避免由于鑒别不清楚引起不必要的麻煩，将此三方面的研究暫緩或者停止，這三者不同點的比較見表2。
4 中美兩國(guó)家對藥品上市後的部分(fēn)要求比較
2011年，美國(guó)公布了“企業開展藥品上市後研究和臨床試驗指南”，指南中提及具有以下安(ān)全性終點的臨床試驗，被視為(wèi)藥品上市後要求(PMRs)。中美兩國(guó)對藥品上市後的要求的不同點見表3。
表3中，美國(guó)的自主研究與中國(guó)新(xīn)藥申請後再進行研究的項目，反應了兩個國(guó)家的差異。美國(guó)的“企業開展藥品上市後研究和臨床試驗指南”，實例：在對照實驗中，臨床試驗方案應評估與哮喘吸人治療的刺激性成分(fēn)相關的哮喘發作(zuò)，且試驗中與藥物(wù)相關的哮喘發作(zuò)危險因素增加，可(kě)能(néng)抵消吸入藥物(wù)的有效性；在藥物(wù)獲得許可(kě)後，利用(yòng)原來一項随訪試驗中的随機人群，臨床試驗方案應測定接受這種藥物(wù)治療的患者中心肌梗死的發病率；臨床試驗方案應評估兩組患者安(ān)全性結果的差異；接受一段時間治療後，停藥的患者，和持續接受治療的患者(随機停藥實驗)；臨床試驗方案應評估綜合Q—T臨床試驗中，Q—T波延長(cháng)的可(kě)能(néng)性；對長(cháng)期接受藥物(wù)治療的兒科(kē)患者，臨床試驗方案應衡量其生長(cháng)發育情況和神經認知功能(néng)；臨床試驗方案應評估藥物(wù)在少數民(mín)族、特殊族群、弱勢群體(tǐ)(如免疫功能(néng)低下的群體(tǐ))的安(ān)全性；臨床試驗方案應評估藥物(wù)在妊娠婦女群體(tǐ)的安(ān)全性；臨床試驗方案應評估藥物(wù)在肝腎功能(néng)損害患者群體(tǐ)的藥物(wù)毒性；對依賴所用(yòng)載體(tǐ)類型和整合内在風險的細胞和基因治療産品，臨床試驗方案應評估其長(cháng)期安(ān)全性；臨床試驗方案應評估藥物(wù)在人類免疫缺陷病毒(HIV)-1合并感染丙型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎患者的安(ān)全性。從中美國(guó)家對藥品上市後要求研究的條款來講，美國(guó)要比中國(guó)可(kě)獲取的依據征與細則要多(duō)些。
目前，我們國(guó)家的藥品上市後的再評價或者國(guó)内外出現藥品對患者的重大傷害，均由CFDA評價中心執法與指導。CFDA評價中心根據我國(guó)的國(guó)情制定的《中藥上市後臨床安(ān)全評價指導原則》即将頒布，内容包括将中藥的特點與細則相結合，制定詳盡的要求，這标志(zhì)我國(guó)對上市後藥品安(ān)全有效的管理(lǐ)與國(guó)際接軌。
5 新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與具“藥品促銷傾向”的臨床驗證的區(qū)别
表2列出了新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗的區(qū)别，前者是在新(xīn)藥一、二類的延續性研究，需要收集數據寫出總結報告，上報CFDA、省局藥品監督管理(lǐ)部門進行再生産注冊。從某些臨床藥品機構已經完成具“藥品促銷傾向”的臨床驗證所存的檔案，許多(duō)企業将臨床新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗或者上市後相關的研究方案設計很(hěn)簡單，最重要的臨床試驗數據(CRF表)不收集、沒有建立數據分(fēn)析，沒有總結報告上報相關部門蓋章與存檔，即把資料擱置。這種形式即是社會上稱呼的“藥品回扣”銷售，目的使自己的産品進入醫(yī)院的采購(gòu)目錄或者提高企業自己的銷量而已。前些年，許多(duō)企業通過具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗方式，造成對企業本身或者對醫(yī)師、患者均有産生了較大的危害。從2013年7月以來，這種具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗已大大的減少。目前上述三種試驗單中心試驗研究與多(duō)中心試驗研究形式均共存。
1. 新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗的法規存在的問題
通過對上述法規和新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後的異同點比較發現，2003年至2014年《藥品注冊管理(lǐ)辦法》取消了一、二類新(xīn)藥的試行标準生産，對藥品上市後的監督權利性監管力度不夠；同時對新(xīn)藥Ⅳ期臨床沒有指導性細則：一方面，僅僅靠目前的新(xīn)藥I期幾十例的健康受試者或者數量不多(duō)的患者受試者以及Ⅱ-Ⅲ期200～600例左右的患者中取得安(ān)全有效的臨床數據，沒有延續性大數據的已知風險及未知風險研究，這對患者長(cháng)期臨床安(ān)全有效用(yòng)藥的風險是較大的。另一方面，一些企業借其名實施具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗，違反國(guó)内外商業政策法規，盡管目前國(guó)家已加強此方面整理(lǐ)與規範，但是，并不能(néng)杜絕今後死灰複燃，如何完善中國(guó)的新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗政策法規?筆(bǐ)者認為(wèi)，可(kě)從上述法規中探讨，新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗試驗數據應該由CFDA藥物(wù)審評中心審查，很(hěn)多(duō)規範的Ⅳ期臨床試驗應該按照生産批件上的批注要求進行；但是，很(hěn)多(duō)企業并沒有真正按照批藥審中心批注去做，而讓省市CFDA審查，一方面審查者對此藥品不熟悉，另一方面地方保護意識較強，很(hěn)容易使延續性數據研究質(zhì)量下降，而藥審中心對此藥品的審評是從I-Ⅲ期，很(hěn)熟悉此藥的要求與特點，是一種延續性審評，Ⅳ期臨床數據是否合格，應該由藥審中心審查後決定；同時該中心應該制定技(jì )術原則，讓臨床醫(yī)師有據可(kě)查，真正對研究的藥品潛在的風險和已知的風險進行研究。
另外，從美國(guó)FDA的新(xīn)藥審評審評制度來看，如果我國(guó)取消新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗要求，加大對企業藥品上市後的研究的承諾要求，可(kě)能(néng)對患者安(ān)全、有效的用(yòng)藥風險相對要小(xiǎo)一些；同時，如果國(guó)家CFDA評價中心的監管與指導性的權力加強，對制定系列藥品上市後研究指南指導相關的研究與監管就會更有力度。上述CFDA兩中心職權、指南與原則的加強與出台後，違反政策法規的“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗就會大大減少，有利于患者接受安(ān)全有效的治療。
2. 臨床試驗管理(lǐ)的存在的問題
大部分(fēn)醫(yī)院設立3個不同的倫理(lǐ)委員會，分(fēn)别接受醫(yī)學(xué)、藥品研究等不同的申請進行審查。新(xīn)藥臨床試驗向臨床藥物(wù)倫理(lǐ)委員會申請，研究者的概念是清晰的；但Ⅳ期臨床試驗、藥品上市後的研究與具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗是否均是臨床藥品機構管理(lǐ)與監督範圍?常引起臨床藥品機構管理(lǐ)者的困惑。原則上，CFDA認證中心認證後的臨床藥品機構管理(lǐ)範圍，是進行新(xīn)藥臨床試驗的研究，Ⅳ期臨床試驗是屬于新(xīn)藥的延續性研究，應屬于臨床藥品機構管理(lǐ)與監督範圍，因此需要向其相關的藥物(wù)倫理(lǐ)委員會申請批準後進行；藥品上市後研究大多(duō)數是科(kē)研性的，應由科(kē)研部門管理(lǐ)與監督，并向其所屬的倫理(lǐ)委員會申請批準後進行。而具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗，應首先對其進行甄别後，再決定是否接受進行研究。
2013年7月，葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司涉嫌經濟犯罪一案發生後，報道了有些企業借新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗之名，将具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗進入醫(yī)院研究，所以如果某些藥品研究确定是不合理(lǐ)的，包括新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗，都應該拒絕。
2011年，美國(guó)的2家公司被消費者起訴，指控其沒有告知消費者：吡格列酮會增加患膀胱癌的風險。2014年，美國(guó)對吡格列酮事件處90億的罰款(武田60億美元，禮來30億美元)。吡格列酮在進入中國(guó)市場時，曾經按照中國(guó)的法規做了上述标準化的Ⅳ期試驗的研究，但是由于上市時間較早，沒有嚴格按照2011年美國(guó)頒布的“企業開展藥品上市後研究和臨床試驗指南”的條款，進行上市後承諾研究。從此案例發現，我國(guó)常規的新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗技(jì )術要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)達不到出現流行病特征的病例數，如何參照美國(guó)藥品管理(lǐ)法規，完善中國(guó)藥品的法規，更好的進行上市藥物(wù)的再評價，需要各技(jì )術中心制定相關的指導原則。我們期待CFDA評價中心制定的“中藥上市後臨床安(ān)全評價指導原則”早日頒布。同時，在相關的藥品上市後的研究，醫(yī)院設立的不同的倫理(lǐ)委員成員均應該知曉國(guó)家新(xīn)藥與藥品上市後監管的法規與指南要求，根據每個藥品目的要求不同，進行藥品已知或者潛在的風險性重點倫理(lǐ)審查，保護患者安(ān)全有效用(yòng)藥，保護廣大醫(yī)師能(néng)安(ān)全為(wèi)患者服務(wù)。
可(kě)喜的是，近些年來，臨床藥品機構對與醫(yī)療單位不斷開展了藥物(wù)臨床試驗管理(lǐ)規範(GCP)培訓，越來越多(duō)的臨床藥品機構對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗與藥品上市後再評價的定義明确，管理(lǐ)越來越規範與嚴格，具“藥品促銷傾向”的臨床驗證試驗已經越來越少。越來越多(duō)的企業和興趣者正在參與藥品上市後的研究與探讨，但是，其研究資金或者發現有風險的(個案)進行小(xiǎo)規模研究資金，目前仍然是政府管理(lǐ)部門與興趣研究者面臨的急需解決的問題；同時臨床研究者也期望相關部門早日出台對新(xīn)藥Ⅳ期臨床試驗的規範性技(jì )術要求，以便有利于對上市前、有潛在性的、風險的藥品進行較深入的研究，真正保證患者安(ān)全、有效地用(yòng)藥。
摘自：《中國(guó)臨床藥理(lǐ)學(xué)雜志(zhì)》， 2014年5月第75期