摘要
藥品上市後再評價是藥品生命周期中的重要研究階段，目前我國(guó)藥品上市後再評價存在概念混淆不清，對相關法規及指導原則動态不甚了解，研究設計選擇與實施不當等情況，說明我國(guó)藥品上市後再評價的開展及推廣仍有較大空間。本文(wén)通過辨析藥品上市後再評價相關概念的關系，掌握藥品上市後再評價研究發展動态，探索适宜藥品上市後再評價的設計類型，分(fēn)析目前藥品上市後再評價采用(yòng)的關鍵技(jì )術，以期加深臨床評價工作(zuò)者對藥品上市後再評價的認識。
由于我國(guó)藥品上市後再評價尚處于起步階段，相關法規制度仍不健全，相關概念也欠明晰，導緻很(hěn)多(duō)藥品臨床評價人員并不十分(fēn)明确藥品Ⅳ期臨床試驗、上市後再評價、上市後研究的區(qū)别與聯系，如認為(wèi)上市後再評價就是指Ⅳ期臨床試驗，認為(wèi)上市後再評價就是上市後研究等，對一些藥品再評價相關法規及指導原則的出台不甚了解，這不僅體(tǐ)現出我國(guó)在藥品上市後再評價認識上存在誤區(qū)，也說明上市後再評價的推廣有待加強，有必要通過辨析Ⅳ期臨床試驗、上市後再評價、上市後研究的概念及含義，介紹藥品再評價相關法規及指導原則，明确實施藥品上市後再評價的關鍵環節，以促進我國(guó)藥品上市後再評價工作(zuò)開展。
1、明晰藥品上市後再評價相關概念的涵義及關系
1.1 藥品上市後再評價與Ⅳ期臨床試驗
最早以法規形式提出“藥品上市後再評價”一詞，見于2001 年發布的《藥品管理(lǐ)法》，從法規要求角度對藥品上市後再評價進行了限定，但仍屬于原則性的闡述，尚缺乏實施細則的說明。《藥品管理(lǐ)法實施條例》（2002年）第41條指出“國(guó)務(wù)院藥品監督管理(lǐ)部門對已批準生産、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可(kě)以采取責令修改藥品說明書，暫停生産、銷售和使用(yòng)的措施；對不良反應大或者其他(tā)原因危害人體(tǐ)健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文(wén)件。”已從再評價結果處理(lǐ)角度提出法規要求，使藥品上市後再評價的重視程度得到很(hěn)大提高。《藥品再評價管理(lǐ)辦法（草(cǎo)稿）》認為(wèi)藥品再評價是指國(guó)家藥品監督管理(lǐ)部門依照法定程序，根據藥品不良反應監測結果和研究資料，進行分(fēn)析評價，并依據評價結論采取風險控制措施的過程。即偏重于安(ān)全性再評價。綜上所述，Ⅳ期臨床試驗雖然也定位在上市後階段，但其關注的重點是藥品經廣泛人群應用(yòng)後所表現出的有效性和安(ān)全性，而且是按照法規要求進行的，對樣本量有明确要求，需2000 例以上，可(kě)以不設對照。而上市後再評價則不僅僅關注擴大應用(yòng)人群後療效和不良反應的臨床評價，還包括上市後經濟學(xué)評價，同時，還應根據藥品上市前研究情況以及上市後研究需求，有針對性地對生産工藝、生産質(zhì)量、藥理(lǐ)學(xué)、藥效學(xué)、毒理(lǐ)學(xué)、生态學(xué)等非臨床研究内容進行再評價。故近年來提出藥品上市後系統研究理(lǐ)念，強調以評價與機制研究作(zuò)為(wèi)總體(tǐ)研究思路，才能(néng)使藥品再評價走得長(cháng)遠(yuǎn)[1]。因此，上市後再評價可(kě)以籠統地分(fēn)為(wèi)臨床再評價與非臨床再評價兩方面内容，而Ⅳ期臨床試驗是具體(tǐ)提出并給予清晰定義的藥品上市後再評價内容之一，屬于藥品上市後臨床再評價範疇。
目前開展的樣本量＞2000 例的Ⅳ期臨床試驗，尤其是随機對照試驗設計的有效性研究還較少見，如“重大新(xīn)藥創制”科(kē)技(jì )重大專項，“血脂康中醫(yī)臨床再評價研究”即以實用(yòng)性随機對照試驗設計，評價血脂康膠囊上市後治療2000 例血脂異常的調脂療效[2]。而上市後再評價雖亦強調大樣本量試驗，但無嚴格的樣本量要求，在試驗設計上可(kě)采用(yòng)更為(wèi)靈活多(duō)樣評價方法，故開展情況相對較好，如采用(yòng)随機對照試驗設計評價苦碟子注射液上市後治療700 例缺血性中風急性期的有效性及安(ān)全性等[3]。
1.2 藥品上市後研究與藥品上市後再評價
藥品上市後研究由藥品生産企業、經營、使用(yòng)和有關學(xué)術機構開展的藥品上市後安(ān)全性、有效性和質(zhì)量控制等方面的技(jì )術研究。上市後研究的提法較為(wèi)寬泛，未見有法規方面的要求和闡述，明晰其與藥品上市後再評價的區(qū)别與聯系，有利于我們了解藥品上市後開展的研究類型、研究主體(tǐ)、研究意義。① 研究發起者及主被動性不同：藥品上市後再評價多(duō)為(wèi)法規要求的、被動的再評價；上市後研究多(duō)為(wèi)自發的、主動的研究行為(wèi)；② 研究内容不同：藥品上市後再評價以安(ān)全性再評價為(wèi)首要，但也注重有效性、經濟性等研究；上市後研究的研究内容廣泛，不僅可(kě)以涵蓋藥品再評價内容，還可(kě)以是對于藥品某方面藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)特色的探索性研究；③ 研究規模不同：藥品上市後再評價多(duō)規模較大，常要求上千例，尤其是安(ān)全性再評價，如上市後安(ān)全性監測，可(kě)達數萬例；上市後研究樣本量受試驗目的及性質(zhì)影響，依統計學(xué)樣本含量估算而定。故與Ⅳ期臨床試驗、上市後再評價比較而言，因藥品生命周期主要體(tǐ)現在藥品上市後應用(yòng)階段，故上市後研究的開展最為(wèi)廣泛，包括圍繞上市藥品進行的療效或不良反應的個案臨床報道，小(xiǎo)樣本臨床療效觀察，藥品藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)機制探讨等均屬于上市後研究範疇，大量散在的上市後研究可(kě)為(wèi)上市後再評價及Ⅳ期臨床試驗提供評價依據及思路。
雖可(kě)以簡單地将藥品上市後研究與上市後再評價區(qū)分(fēn)開來，但區(qū)分(fēn)兩者的界限不是絕對的，如上市後再評價雖然多(duō)為(wèi)法規要求，但也有企業自主發起的，符合法規要求的臨床再評價。不過再評價研究耗費巨大，并不是所有制藥企業都有能(néng)力及精(jīng)力去主動開展。而在無明确法律授權情況下，在法理(lǐ)上存在義務(wù)與權利的不對稱，也影響了企業開展藥品再評價[4]。筆(bǐ)者認為(wèi)，對于藥品Ⅳ期臨床試驗、上市後再評價、上市後研究而言，雖然可(kě)以大緻地區(qū)别，但彼此仍有交融，難以截然分(fēn)開。就其涵蓋範圍來看，上市後研究所指最為(wèi)廣泛，上市後再評價與Ⅳ期臨床試驗是其具體(tǐ)限定并分(fēn)離出的特定研究類型之一。
2、藥品上市後再評價的設計類型
藥品上市後再評價在研究目的、意義、實施、統計等方面，均不同于上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及上市後Ⅳ期臨床試驗，因此，經典的随機對照臨床試驗并不是藥品上市後再評價的首選設計類型，而随着真實世界研究理(lǐ)念的提出及推廣，其與藥品上市後再評價的研究目标高度契合，隸屬于真實世界研究的實用(yòng)性随機對照試驗、比較效益研究、醫(yī)院集中監測等，被倡導用(yòng)于藥品上市後再評價設計，并已有一些大樣本、高質(zhì)量的研究實例，對于進一步精(jīng)确藥品上市後臨床定位，明确臨床治療适應症，驗證臨床真實療效，發現罕見不良反應等，發揮了重要方法學(xué)作(zuò)用(yòng)。如基于真實世界探讨燈盞細辛注射液對腦梗死治療結局的臨床實效研究[5]，從方法學(xué)探讨角度闡釋實用(yòng)性随機對照試驗特征及臨床應用(yòng)[6] 等。但也應認識到藥品上市前及上市後所開展的研究及評價，既不全面，也不均衡，因此，上市後再評價兼顧和完成上市前評價需求，是常出現的現實情況，這使得上市後再評價設計不能(néng)絕對限定到真實世界研究，而是依據藥品評價的實際開展情況，結合藥品再評價需求，綜合考慮選擇設計類型，才是最适宜藥品上市後再評價方法。
3、藥品上市後再評價關鍵技(jì )術
藥品上市後再評價是一項宏大而艱巨的系統工程，因再評價目的不同，所涉及的臨床評價技(jì )術及方法多(duō)樣，但其共同特點是基于大樣本下的有效性及安(ān)全性再評價，其中有效性研究樣本量計算方法是影響評價結果科(kē)學(xué)性的關鍵之一，應綜合考慮試驗設計類型、統計學(xué)要求及現實可(kě)操作(zuò)性[7]，如以實用(yòng)性随機對照試驗設計，樣本量常達上千例，若采用(yòng)醫(yī)院集中監測方法實現藥品有效性再評價目的，則可(kě)達到上萬例。而藥品上市後安(ān)全性再評價，采用(yòng)上萬例安(ān)全性監測手段，以獲取罕見不良反應/ 事件的發生概率，如采用(yòng)醫(yī)院集中監測方法挖掘熱毒甯注射液上市後不良反應特征[8]。因此，藥品上市後再評價數據龐大，混雜因素較多(duō)，非一般統計學(xué)方法處理(lǐ)範疇，可(kě)結合傾向性評分(fēn)等偏倚處理(lǐ)方法，聚類分(fēn)析等數據挖掘技(jì )術，如以傾向性評分(fēn)方法探索真實世界苦碟子注射液上市後治療冠心病療效[9]。而為(wèi)了快速獲取足夠數量的研究對象，挖掘藥品用(yòng)藥劑量、用(yòng)藥方法、治療适應症等有效性及安(ān)全性相關信息，藥品上市後再評價常基采用(yòng)醫(yī)院HIS 系統及數據倉庫技(jì )術，如中藥上市後再評價HIS“真實世界”集成數據倉庫的構建與實現[10]。基于中藥有效性及安(ān)全性文(wén)獻的系統評價及meta分(fēn)析，如參麥注射液治療急性心肌梗死的meta 分(fēn)析[11]。針對中藥注射劑安(ān)全性再評價，常以免疫毒理(lǐ)學(xué)技(jì )術方法，篩選及評價其不良反應機制及作(zuò)用(yòng)特點，如清開靈注射液過敏反應免疫機制及相關指标研究等[12]。從上述已開展的藥品再評價研究可(kě)以看出，中藥上市後再評價實施與開展獨樹一幟，在評價方法上契合當前臨床研究最新(xīn)理(lǐ)念，并積極探索适合自身理(lǐ)論特色的再評價技(jì )術，推動了我國(guó)藥品上市後再評價發展進程。
4、藥品上市後再評價發展動态及趨勢
我國(guó)已出台一系列有關藥品上市後再評價的指導原則或管理(lǐ)辦法，以規範、加強和推進藥品上市後再評價的實施，體(tǐ)現出國(guó)家藥監管理(lǐ)部門對藥品上市後再評價研究的關注和重視：如2009 年2 月，國(guó)家藥監局發布了《藥品上市後臨床試驗指導原則（草(cǎo)案）》，對上市後藥品臨床試驗設計目的、試驗設計規範、試驗操作(zuò)規範等關鍵内容進行綱領性規定。2009 年5 月，國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)局召集相關專家起草(cǎo)了《藥品再評價管理(lǐ)辦法（草(cǎo)案）》，對藥品再評價的定義、分(fēn)類、主管及負責部門、備案及管理(lǐ)、結果的評價、發布、風險控制與管理(lǐ)等均有明确規定。2010 年9 月印發《中藥注射劑安(ān)全性再評價生産工藝評價等7 個技(jì )術指導原則（試行）》，旨在規範和指導中藥注射劑安(ān)全性再評價工作(zuò)。2011 年11 發布《已上市中藥變更研究技(jì )術指導原則》，主要包括變更藥品規格或包裝(zhuāng)規格等内容，用(yòng)于指導申請人開展已上市中藥制劑在生産、質(zhì)量控制、使用(yòng)等方面變更研究。總體(tǐ)而言，很(hěn)多(duō)藥品再評價技(jì )術規範還沒有正式發布，試行技(jì )術指導原則更新(xīn)速度較慢，不能(néng)夠适應當前再評價臨床試驗發展[13]。
從上述藥品再評價相關指導原則和法規的頒布形式及内容來看，藥品上市後再評價已從最初的概念梳理(lǐ)及普及，積極借鑒國(guó)外藥品上市後再評價法規及方法，逐漸過渡到探索适宜中國(guó)藥品上市後再評價的管理(lǐ)規範及技(jì )術體(tǐ)系，側重于從藥事管理(lǐ)程序及要求、再評價試驗設計類型、再評價實施、試驗質(zhì)量控制、試驗數據分(fēn)析等技(jì )術細節角度，構建再評價技(jì )術方法體(tǐ)系，促進再評價研究開展及結果推廣應用(yòng)。作(zuò)為(wèi)中國(guó)特有的醫(yī)療手段，中成藥因其藥理(lǐ)成分(fēn)的複雜性，以及炮制、組方配伍及臨床應用(yòng)的多(duō)樣性及靈活性，對其開展科(kē)學(xué)而嚴謹的上市後臨床有效及安(ān)全性再評價，困難重重，即使是效仿現代制藥劑型的中藥注射劑，其上市後再評價也以質(zhì)量及風險控制為(wèi)主要監控措施，而針對引起安(ān)全性風險的原因，開展大樣本的安(ān)全性監測觀察，并及時獲取過敏反應患者血清樣本，以篩選過敏原、揭示過敏反應機制及特點等，是中藥上市後再評價的首要任務(wù)，迫切需求，也是有效途徑。
結 語
我國(guó)藥品上市後再評價工作(zuò)起步較晚，相關概念混淆不清，相關指導原則及管理(lǐ)辦法處于試行及草(cǎo)案階段，涵蓋範圍及内容仍有待拓寬細化，相應的研究設計方法及其技(jì )術方法體(tǐ)系仍未取得共識，尤其是中藥上市後再評價，仍處于嘗試及探索階段。相對于國(guó)外的藥品上市後再評價而言，我國(guó)的藥品上市後再評價，在重視程度、推行力度以及研究方法的系統性等方面，均存在很(hěn)大的
差距。相信随着提高藥品上市後再評價内涵認識，探索藥品上市後再評價技(jì )術方法，定能(néng)使藥品上市後再評價成為(wèi)保障人們健康的有力措施。
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