日前，國(guó)家藥監局通過優先審評審批程序附條件批準Blueprint Medicines Corporation申報的1類創新(xīn)藥普拉替尼膠囊上市。該産品也是海南臨床真實世界數據應用(yòng)試點品種，相關真實世界研究結果作(zuò)為(wèi)臨床試驗結果的補充，為(wèi)其在中國(guó)晚期非小(xiǎo)細胞肺癌人群中的療效評價和安(ān)全性評估提供了輔助。“這一突破，是全國(guó)藥監系統、研究機構和企業多(duō)方協作(zuò)的成果，折射了藥品監管和審評審批理(lǐ)念的創新(xīn)。”國(guó)家藥監局藥品審評中心副主任周思源如是說。
藥品真實世界研究是新(xīn)興事物(wù)，試點是摸着石頭過河的探索。藥審中心把支持真實世界研究作(zuò)為(wèi)推動監管科(kē)學(xué)研究的關鍵點，紮實編寫指導原則、科(kē)學(xué)進行技(jì )術審評；海南省藥監局履行屬地監管職責，協調解決企業遇到的現實困難；企業嚴謹設計研究方案，嚴格遵守研究規範……正是多(duō)方力量的彙聚，助力試點工作(zuò)推進。
我國(guó)藥品真實世界研究熱度正在持續升溫。海南省藥監局相關負責人介紹，近期已有10多(duō)家藥企咨詢試點事宜。記者從藥審中心獲悉，該中心正繼續搭建真實世界研究指導原則體(tǐ)系，以服務(wù)藥品高質(zhì)量發展。
謀定而後動
随着研發理(lǐ)念更新(xīn)和創新(xīn)技(jì )術進步，對真實世界數據的有效利用(yòng)日益受到關注。2016年，美國(guó)《21世紀治愈法案》首次提出評估真實世界證據在藥械監管決策中的潛在用(yòng)途。同一時期，我國(guó)持續推進藥審改革，探索利用(yòng)真實世界研究輔助藥品研發。
“藥審中心在2018年就開始布局真實世界研究有關工作(zuò)，希望通過新(xīn)方法、新(xīn)工具的研究和應用(yòng)，加速藥品創新(xīn)研發進程，助力實現藥品治理(lǐ)體(tǐ)系和治理(lǐ)能(néng)力現代化。”周思源告訴記者，這也是因為(wèi)海南博鳌樂城國(guó)際醫(yī)療旅遊先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)）在使用(yòng)國(guó)内尚未注冊的進口特許藥品的過程中積累了寶貴的真實世界數據，藥審中心想要科(kē)學(xué)地評估利用(yòng)這些彌足珍貴的數據資源，讓國(guó)内更多(duō)患者更快用(yòng)上新(xīn)藥好藥。
2018年10月，藥審中心基于真實世界數據擴展了貝伐珠單抗注射液的适應證，這是我國(guó)使用(yòng)真實世界數據支持藥品審評決策的首次嘗試。當年11月，藥審中心開始組織專家編寫真實世界證據支持藥物(wù)研發與審評的指導原則，解答(dá)真實世界研究數據來源、真實世界證據支持藥物(wù)監管決策等問題。
“真實世界研究必然要經過良好的研究設計、規範的數據采集、合理(lǐ)的統計分(fēn)析等一系列環節，才能(néng)得出科(kē)學(xué)可(kě)靠、能(néng)夠用(yòng)于支持藥品評價和監管決策的證據。”藥審中心統計與臨床藥理(lǐ)學(xué)部副部長(cháng)王駿主持了這一指導原則的編寫工作(zuò)。據他(tā)介紹，相比于藥物(wù)臨床研究普遍采用(yòng)的随機對照試驗，真實世界研究具有數據來源廣、對病人入組限制少、合并用(yòng)藥情況更貼近臨床實際等特點，但也可(kě)能(néng)存在數據适用(yòng)性和質(zhì)量可(kě)靠性不足等問題，申辦者必須對研究所獲得的數據去僞存真。
南方醫(yī)科(kē)大學(xué)公共衛生學(xué)院生物(wù)統計學(xué)系陳平雁教授等專家深度參與了起草(cǎo)工作(zuò)。在指導原則的起草(cǎo)過程中，藥審中心廣泛聽取了國(guó)内外學(xué)術界、制藥工業界以及相關機構的意見，曾在官網發布中文(wén)和英文(wén)版征求意見稿，還借助參與國(guó)際人用(yòng)藥品注冊技(jì )術協調會（ICH）協調工作(zuò)的便利聽取了ICH專家的建議，在對收到的千餘條反饋意見組織彙總分(fēn)析和專家研讨後最終定稿。
2020年1月，國(guó)家藥監局正式發布《真實世界證據支持藥物(wù)研發與審評的指導原則（試行）》。“這一指導原則不僅對國(guó)内有指導意義，也是全球制藥實踐的一個先行性文(wén)件。”王駿告訴記者，這是全球首個正式的真實世界證據指導原則，引起了國(guó)際制藥行業的普遍關注。
打響發令槍
樂城先行區(qū)是我國(guó)真實世界研究的先行先試之地。《真實世界證據支持藥物(wù)研發與審評的指導原則（試行）》的發布，為(wèi)躍躍欲試的藥企打響了發令槍。開展藥品臨床真實世界數據應用(yòng)試點的時機逐漸成熟。
2020年10月23日，藥審中心主任孔繁圃親自帶隊，藥審中心與國(guó)家藥監局藥品注冊司、海南省藥監局及樂城先行區(qū)管理(lǐ)局在樂城先行區(qū)聯合舉辦了藥品真實世界數據應用(yòng)試點座談會。會後進行了第一批試點品種的遴選。
“在品種遴選時，藥審中心綜合評估藥品是否在中國(guó)申報或開展臨床試驗、境内外研究中的中國(guó)人群安(ān)全性有效性數據等因素，給予了建議。”藥審中心化藥臨床一部審評員周明解釋，以用(yòng)藥安(ān)全為(wèi)基礎、評估患者的潛在獲益大于風險，是藥審中心支持産品參與試點的考量。
藥審中心化藥臨床一部部長(cháng)楊志(zhì)敏強調：“科(kē)學(xué)審評是我們一以貫之的原則。如果藥品在海南獲得的真實世界研究數據能(néng)夠與境外研究數據和中國(guó)研究數據相互印證，将更全面地反映藥品的安(ān)全性和有效性特征。”
普拉替尼膠囊是最終确定的三個試點品種之一。基石藥業在樂城先行區(qū)開展了多(duō)項真實世界研究。“對創新(xīn)企業來說，真實世界研究輔助研發是新(xīn)思路、新(xīn)路徑、新(xīn)機遇。”基石藥業相關負責人介紹，公司在藥審中心和行業專家的指導下設計研究方案、調研多(duō)家醫(yī)療機構、了解患者特許用(yòng)藥審核和發放流程、論證數據系統建設和回顧性數據收集可(kě)行性，并按方案推進研究工作(zuò)。
堅守讓患者更快用(yòng)上新(xīn)藥好藥的初心，各級藥監部門各盡所能(néng)，保障試點産品安(ān)全、有效。
“對試點品種，海南省藥監局持續監測産品臨床使用(yòng)情況，保障患者用(yòng)藥安(ān)全；嚴格進行研制現場檢查，督促申辦方保證研究數據的真實性、可(kě)靠性和可(kě)追溯性。”上述海南省藥監局相關負責人表示，海南省藥監局也積極協調解決企業遇到的困難。譬如，某試點品種要進行進口藥品标準複核檢驗，為(wèi)了減少企業排隊時間，該局協調相關省級藥檢所，最終由海南省藥檢所承檢。
在試點推進的過程中，溝通交流會頻頻舉行。針對個别品種的具體(tǐ)問題和試點遇到的共性挑戰，藥審中心、海南省藥監局、試點企業代表和行業專家多(duō)次進行讨論。
王駿參與了多(duō)場研究方案讨論的溝通交流會。“随着大家對真實世界研究的理(lǐ)解從存在分(fēn)歧到形成共識，研讨的話題逐漸聚焦。”他(tā)告訴記者，為(wèi)了實現充分(fēn)讨論，藥審中心對試點品種的溝通交流會不做時長(cháng)限制，直到達成共識。
藥審中心對試點品種指導之細緻，也令企業印象深刻。“藥審中心開設了溝通交流的‘綠色通道’，對企業的溝通交流需求第一時間應答(dá)。在研究過程中，藥審中心多(duō)次組織資深專家共同研讨，為(wèi)我們進行研究數據收集、分(fēn)析及質(zhì)量控制等提供建議，并就特許用(yòng)藥模式下患者遠(yuǎn)程訪視的安(ān)全性管理(lǐ)等操作(zuò)細節給出指導。”上述基石藥業負責人回憶。
發掘新(xīn)可(kě)能(néng)
2020年11月27日，設立在樂城先行區(qū)的國(guó)家藥監局藥品醫(yī)療器械監管科(kē)學(xué)研究基地揭牌。該基地将在真實世界研究方面重點發力，進一步推動真實世界證據用(yòng)于藥品醫(yī)療器械注冊和監管決策。
“我們要和這個基地加強合作(zuò)，深入開展真實世界研究相關的監管科(kē)學(xué)研究，大力推進臨床真實世界研究試點工作(zuò)，支持海南自由貿易港建設。”周思源明确表示。
他(tā)闡述了藥審中心的思路——積極研究解決真實世界研究試點工作(zuò)中遇到的新(xīn)問題和新(xīn)的技(jì )術難題，及時總結實踐經驗，持續完善指導原則内容，推動建設能(néng)切實指導實踐的真實世界研究相關指導原則體(tǐ)系。
“譬如，我們可(kě)以依托海南真實世界數據平台的實踐，制定數據收集和分(fēn)析相關指導原則，以服務(wù)于高質(zhì)量研究數據的獲得。再比如，業界普遍認為(wèi)可(kě)借助真實世界研究加快兒童用(yòng)藥、中藥等産品的研發速度，這為(wèi)我們的後續工作(zuò)指示了方向。”他(tā)進一步舉例說明。
借助海南臨床真實世界數據應用(yòng)試點，各級藥監部門都在探索如何創新(xīn)工作(zuò)機制。記者從藥審中心獲悉，藥審中心、海南省藥監局和樂城先行區(qū)管理(lǐ)局計劃建立工作(zuò)站機制，将明确申報試點的途徑、研究方案制定的要點和相關溝通交流機制等内容，以指導申請人更好地參與試點工作(zuò)。
上述海南省藥監局相關負責人告訴記者，工作(zuò)站的籌建工作(zuò)正在快速推進，并且，該局也在總結工作(zuò)經驗，探索适應臨床真實世界數據應用(yòng)試點需要的檢查方式。與此同時，該局和有關部門協商推動真實世界研究在海南常态化、制度化、規範化。
政策紅利加速釋放，藥品真實世界研究迎來新(xīn)機遇。創新(xīn)熱潮湧動，更多(duō)企業希望借助樂城先行區(qū)的政策優勢，加速産品研發和上市進程。
新(xīn)局面的開啓需要科(kē)學(xué)的方法論指引。面對前來咨詢真實世界研究有關事項的國(guó)内外企業，藥審中心始終強調，要客觀認識真實世界研究的地位和作(zuò)用(yòng)。
“真實世界研究為(wèi)評價産品的安(ān)全性、有效性拓寬了數據來源，發揮了輔助和支持作(zuò)用(yòng)。真實世界證據可(kě)以作(zuò)為(wèi)随機對照研究的有力補充，共同支持藥品研發和監管決策。”周明說，應當積極謹慎地探索真實世界研究，産生高質(zhì)量的證據，才能(néng)支持藥品評價。
來源：中國(guó)食品藥品網(記者落楠)