看點
有專家稱，真實世界研究（Real-World Study，以下簡稱RWS）将是未來研究的趨勢，相對随機對照試驗（Randomized Controlled Trial，以下簡稱RCT）而言，RWS的研究範圍更廣，更具有代表性，能(néng)夠真實地反映研究的情況。
2016年12月25日，美國(guó)國(guó)會在官方網站上公布了《21世紀治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下簡稱法案）最終版本， 該法案從提出到一次次修改，再到這次最終版推出，曆經兩年多(duō)時間，終于讓這一推動美國(guó)未來10年或更長(cháng)時間内生物(wù)醫(yī)學(xué)創新(xīn)研發、疾病治療及大健康領域發展的法案落地生根。
而法案中關于利用(yòng)“真實世界證據”取代傳統臨床試驗進行擴大适應症的批準，更是牽動了業界的神經，對此，業内人士認為(wèi)會加快藥品獲批速度，但也擔憂這降低了審評的科(kē)學(xué)性，預示着不良趨勢的開端，甚至認為(wèi)是好不容易建立起來的科(kē)學(xué)審評的倒退，21世紀法案簡直是重回20世紀以前。
為(wèi)此，FDA在《新(xīn)英格蘭醫(yī)學(xué)》上發表了一篇文(wén)章《真實世界證據——它是什麽以及它能(néng)告訴我們什麽？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?），呼應法案的同時向外界展示FDA自己的考量。
而此次FDA在《新(xīn)英格蘭醫(yī)學(xué)》發文(wén)也意在澄清兩個問題：一是真實世界證據（Real-World Evidence，以下簡稱RWE）并不等于不采用(yòng)幹預性試驗和随機化的試驗設計；二是RWE用(yòng)于審批仍要遵循嚴格的科(kē)學(xué)基礎。
這篇文(wén)章在糾正目前對于RWE這一概念的誤讀，認為(wèi)它與傳統臨床試驗等其他(tā)科(kē)學(xué)證據的區(qū)别不在于類似随機對照試驗（RCT）的設計，而在于獲取數據的環境界定。
而RWE最終用(yòng)于支持審評審批，仍要通過科(kē)學(xué)的研究方法，對獲得的數據進行合理(lǐ)的組織和解讀，形成有效的結論，而這些研究方法既可(kě)以包括幹預性甚至随機對照的設計，也可(kě)以是觀察性的。據此FDA認為(wèi)，RWE要從兩個維度進行考量，即數據獲得和研究方法。
延伸閱讀
RWS代表未來研究趨勢？
RWS是起源于實用(yòng)性的臨床試驗，屬于藥物(wù)流行病學(xué)的範疇。是基于臨床真實的情況采取的一種非随機、開放性、不使用(yòng)安(ān)慰劑的研究，因此其得出的結果具有很(hěn)高的外部有效性。目前RWS已得到很(hěn)多(duō)醫(yī)學(xué)領域的重視，有些學(xué)科(kē)已經建立了較為(wèi)完整的觀察性隊列、登記和管理(lǐ)型數據庫。
RWS是以患者為(wèi)中心的結局研究，具有以下特點：研究的實施地點以及幹預條件為(wèi)真實的臨床實踐環境；受試者的選擇一般不加特别的限制條件；幹預措施也如臨床實際，并可(kě)由患者和醫(yī)師進行交流而改變幹預方法。真實世界研究環境無盲法，無随機對照，無安(ān)慰劑治療，研究的結論可(kě)直接推之于臨床實踐。
實際上，中國(guó)臨床科(kē)研裏程碑式的跨越也都源于對真實世界的數據研究，從2004年發起的中國(guó)慢性病前瞻性研究（KSCDC），到2015年中國(guó)癌症統計數據登上世界殿堂級學(xué)術期刊CA（IF：144.8）這都是開展真實世界研究的典型範例，而伴随這些研究也産生大量高水平的研究成果。
真實世界研究不僅可(kě)以減少傳統研究的限制，而且還可(kě)以反映真實世界中治療藥物(wù)的臨床療效，為(wèi)臨床選擇使用(yòng)新(xīn)藥及新(xīn)型設備提供客觀的對比依據。通過真實世界數據證據，充分(fēn)了解指南與實踐的差距，為(wèi)指南的制定與規範提供參考，而且還能(néng)平衡臨床療效和成本效益。
RWS也有“窘境”
雖然真實世界研究有那麽多(duō)好處，但是也存在一些難題：真實世界研究一般不是以藥品為(wèi)中心，而是以患者為(wèi)中心，藥企是否願意投入是其中一個問題；真實世界研究需要大量的研究樣本，甚至多(duō)中心事件，收集數據難度高，工作(zuò)量龐大；數據異質(zhì)性強，對統計方法的要求比傳統研究更高；多(duō)屬于回顧性分(fēn)析或事後分(fēn)析，研究證據等級受到挑戰。面對如此多(duō)的問題，RWS似乎顯得舉步維艱，這些急需解決的問題需要後來者解決，以推動RWS的發展。
RWS vs RCT ：數據的獲得方式及研究方法
RCT以其對無關變量的控制、極其标準化的結果生成形式和專業化人員的持續監察，在産生科(kē)學(xué)證據方面擁有巨大優勢。相對而言，人們往往認為(wèi)RWE是對于現有臨床實踐證據的總結、分(fēn)析和解讀，而這些證據由于缺乏預先設計，難以排除諸多(duō)幹擾因素，也就難以得出更為(wèi)真實的結論。
但在FDA看來，RCT也有其本質(zhì)上的缺陷。從科(kē)學(xué)的角度來說，RCT通過一系列入選排除标準選取一定樣本的特定人群，無法确定在真實臨床實踐中的可(kě)推廣性，另外出于控制變量的設計，RCT很(hěn)少獲得關于伴随疾病和伴随治療的信息，并且為(wèi)了依從研究方案往往采取較多(duō)的幹預措施，這在臨床實踐中也不太現實。
從成本角度來說，大型傳統臨床試驗的費用(yòng)水漲船高，但由此獲得的臨床證據卻沒有得到相應程度的積累，也就是說，每次審批決策都要重新(xīn)開展規模相似的臨床試驗，這意味着成本經濟性較差。
相反，RWE植根于真實的臨床實踐，來源相當廣泛，可(kě)以包括電(diàn)子病曆、醫(yī)保數據庫、電(diàn)子設備和APP、患者登記項目，甚至社交媒體(tǐ)。FDA認為(wèi)，這些資源的合理(lǐ)使用(yòng)可(kě)以産生一些新(xīn)的價值。
當然，FDA承認這裏存在的問題很(hěn)多(duō)，比如非研究目的産生的數據如何标準化，并且保證其準确性和可(kě)靠性，此外不經過嚴格的知情同意也會帶來數據隐私暴露的風險。
但FDA認為(wèi)這些問題是可(kě)以嘗試解決的，包括建立大規模研究網絡，并構建計算化的模型，直接從複雜的數據來源中提取所需的臨床特征數據。最終目的是讓研究人員能(néng)夠利用(yòng)這些特征數據，按照自己的目的識别和構建研究隊列。
大數據将助力RWS
真實世界證據 PK 傳統研究
簡單而言，真實世界證據（RWE）是從傳統臨床科(kē)研以外的多(duō)個數據集中挖掘出的信息，涉及的數據集有電(diàn)子病曆，醫(yī)保理(lǐ)賠，疾病登記庫，可(kě)穿戴設備和移動健康App。
RWE可(kě)以補充從傳統臨床研究方法得到的知識。用(yòng)傳統方法得到的知識往往很(hěn)難适用(yòng)于更廣泛的患者人群，而且跟實際的臨床環境也很(hěn)不相同；也可(kě)以用(yòng)于藥品研發、治療有效性研究、患者管理(lǐ)、醫(yī)療系統研究和治療安(ān)全性分(fēn)析等。更重要的，RWE可(kě)以研究不同的治療場景，醫(yī)院和醫(yī)療系統對治療效果和結局的影響。
以往，傳統臨床試驗是基于特定的患者群和特定的研究環境（不同于真實的臨床或居家環境）。比如，臨床試驗會定義很(hěn)長(cháng)的入組條件來選擇病人，使用(yòng)嚴格的CRF (Case-Report Forms)表來記錄信息，并配備專門的人員來監督患者的依從性等。這些嚴格的條件限制了臨床試驗結果在真實世界的适用(yòng)性。
而RWE的數據跟臨床試驗就很(hěn)不同，表現在：
1）數據特别雜，包括電(diàn)子病曆，醫(yī)保，可(kě)穿戴設備，軟件App，登記庫和社交媒體(tǐ)等；
2）不是為(wèi)了某個特定研究收集和優化的；
3）數據的可(kě)靠性不如臨床試驗
RWE可(kě)以用(yòng)于廣泛的臨床研究，比如觀察性研究或者針對特定幹預的研究。在觀察性研究中，RWE可(kě)以用(yòng)來生成前瞻性實驗（Prospective Trials）的假設，評估幹預性實驗（Interventional Trials）結果的通用(yòng)性（generalizability）等。
目前RWE最被看好的應用(yòng)領域是得出不同治療方案有效性對比，進行因果推理(lǐ)。因為(wèi)RWE所依賴數據自身的不确定性，混雜因子的去除是必須的，甚至需要醫(yī)學(xué)統計方法的創新(xīn)來處理(lǐ)這些不确定性。