關注！CMDE發布與抗腫瘤藥物(wù)同步研發的原研伴随診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則

 一、前言

随着腫瘤生物(wù)學(xué)研究的進展，一些新(xīn)的作(zuò)用(yòng)機制、作(zuò)用(yòng)靶點的抗腫瘤藥物(wù)不斷湧現，同時，臨床實踐中發現不同個體(tǐ)對同一藥物(wù)的反應存在差異。宿主、腫瘤和外在因素會影響個體(tǐ)對抗腫瘤藥物(wù)的反應。使用(yòng)伴随診斷試劑檢測腫瘤患者生物(wù)樣本中生物(wù)标志(zhì)物(wù)狀态，能(néng)夠為(wèi)抗腫瘤藥物(wù)的安(ān)全和有效使用(yòng)提供重要信息；在抗腫瘤藥物(wù)研發過程中，通過對疾病相關生物(wù)标志(zhì)物(wù)的檢測，有助于篩選出适合某類藥物(wù)治療的特定人群。部分(fēn)抗腫瘤藥物(wù)的開發過程會同步開發伴随診斷試劑，其臨床試驗尤其是其關鍵性臨床試驗過程會使用(yòng)伴随診斷試劑。抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗既可(kě)以支持藥物(wù)上市，亦可(kě)作(zuò)為(wèi)伴随診斷試劑伴随用(yòng)途的确認證據支持其上市。同步開發過程中抗腫瘤藥物(wù)及伴随診斷試劑如何共同開展臨床試驗是行業一直關注的問題。本指導原則旨在指導申請人開展與抗腫瘤藥物(wù)同步研發的原研伴随診斷試劑臨床試驗及相關臨床研究的注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為(wèi)技(jì )術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是針對伴随診斷試劑及抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗的一般要求，申請人應依據産品的具體(tǐ)特性确定其中内容是否适用(yòng)。該文(wén)件為(wèi)提供申請人和審查人員使用(yòng)的指導性文(wén)件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作(zuò)為(wèi)法規強制執行，如有能(néng)夠滿足法規要求的其他(tā)方法，也可(kě)采用(yòng)，但應提供詳細的研究資料。本指導原則是在現行法規體(tǐ)系及當前認知水平下制定的，随着法規的不斷完善和科(kē)學(xué)技(jì )術的不斷發展，本文(wén)件相關内容也将适時進行調整。

二、适用(yòng)範圍

以藥物(wù)臨床試驗為(wèi)時間節點可(kě)分(fēn)為(wèi)以下三種情況：

一是，在抗腫瘤藥物(wù)的開發過程中同步進行伴随診斷試劑的開發，在藥物(wù)臨床前及臨床研究過程中，通過與伴随診斷試劑共同驗證确認，确定藥物(wù)可(kě)能(néng)安(ān)全有效的治療人群。抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑共同進行研究的數據作(zuò)為(wèi)二者上市的支持性證據。

二是，抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗中采用(yòng)臨床試驗分(fēn)析方法（Clinical Trial Assay，以下簡稱“CTA”）進行病例的生物(wù)标志(zhì)物(wù)分(fēn)析，相應的伴随診斷試劑開發相對滞後。基于CTA的設計，相關研發人員可(kě)以将其作(zuò)為(wèi)後續伴随診斷試劑開發的基礎或作(zuò)為(wèi)後續該藥物(wù)的候選伴随診斷試劑。

三是，如抗腫瘤藥物(wù)在開發過程中，針對其伴随診斷試劑的需求有已上市産品，在進行充分(fēn)的驗證和确認的基礎上，可(kě)選擇已上市産品作(zuò)為(wèi)該藥物(wù)的伴随診斷試劑，參與藥物(wù)的研發過程。抗腫瘤藥物(wù)及伴随診斷試劑的臨床研究結果可(kě)作(zuò)為(wèi)藥物(wù)上市及伴随診斷試劑變更的證據。

本指導原則适用(yòng)于上述三種情況。如存在其他(tā)情況的，針對本指導原則的适用(yòng)性，可(kě)與相關審評部門溝通。

三、伴随診斷試劑/CTA相關要求

伴随診斷試劑的性能(néng)直接影響抗腫瘤藥物(wù)的療效或相關不良反應，因此在抗腫瘤藥物(wù)進行關鍵性臨床研究時，應使用(yòng)臨床前性能(néng)已經充分(fēn)驗證的試劑。整個藥物(wù)關鍵性臨床研究中各機構應使用(yòng)相同的檢測試劑。在産品開發上，鼓勵抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑共同開發同步申報，藥品審評部門與醫(yī)療器械技(jì )術審評部門針對同步開發的藥物(wù)和伴随診斷試劑協同審評，在雙方對臨床試驗均認可(kě)的前提下，促使抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同期上市。

臨床試驗中如使用(yòng)CTA，應保證該方法學(xué)的性能(néng)及穩定性，一般而言，該方法的試劑組成、操作(zuò)步驟、适用(yòng)儀器、檢測實驗室應固定，且經過性能(néng)評估。臨床試驗過程中不建議使用(yòng)多(duō)種分(fēn)析方案、不同技(jì )術或缺乏跨實驗室可(kě)再現的方法作(zuò)為(wèi)CTA，因為(wèi)此類方法可(kě)能(néng)導緻檢測性能(néng)的變化以及檢測結果之間缺乏可(kě)比性。如果抗腫瘤藥物(wù)關鍵性臨床試驗過程中應用(yòng)CTA，申請人應有進一步的伴随診斷試劑的研發計劃，以确保抗腫瘤藥物(wù)上市後能(néng)夠科(kē)學(xué)、合理(lǐ)的應用(yòng)于臨床。

四、伴随診斷試劑臨床性能(néng)研究

伴随診斷産品的臨床性能(néng)最終會影響藥物(wù)臨床試驗的有效性研究，為(wèi)了盡量減少試劑對于人群檢測的假陽性及假陰性，拟用(yòng)于新(xīn)藥關鍵臨床試驗過程中的伴随診斷試劑，應在符合體(tǐ)外診斷試劑生産質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系的條件下生産，且産品已經定型，并已完成相關的産品性能(néng)研究。相關研究包括主要原材料研究、生産工藝及反應體(tǐ)系研究、分(fēn)析性能(néng)評估、能(néng)夠滿足臨床驗證的穩定性研究等。為(wèi)了保證臨床試驗中伴随診斷試劑的質(zhì)量，試劑申請人應在同步關鍵臨床試驗之前完成三批産品的檢測報告。

（一）臨床陽性判斷值研究

伴随診斷産品陽性判斷值是指臨床治療決策的界值（例如，檢測結果高于陽性判斷值的受試者可(kě)參加臨床試驗并接受治療，而檢測結果低于陽性判斷值的受試者不能(néng)參加臨床試驗）。該值可(kě)能(néng)是檢測限、定量限或具有臨床意義的陽性判斷值。

伴随診斷試劑陽性判斷值的改變将影響臨床試驗的有效性結果。因此，在藥物(wù)臨床試驗前應确定試劑的陽性判斷值，根據該陽性判斷值進行臨床試驗，不可(kě)随意調整。如藥物(wù)臨床試驗中因伴随診斷試劑陽性判斷值設定缺乏合理(lǐ)性導緻藥物(wù)臨床試驗失敗則需要通過另一項臨床試驗來确認新(xīn)的陽性判斷值。

（二）試劑臨床性能(néng)研究

伴随診斷試劑申請人應對産品的臨床性能(néng)進行确認。建議申請人按照《體(tǐ)外診斷試劑臨床試驗技(jì )術指導原則》的要求，開展完整的臨床試驗以确認産品臨床性能(néng)。臨床試驗設計可(kě)參考《抗腫瘤藥物(wù)的非原研伴随診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》中關于伴随診斷試劑臨床性能(néng)研究的要求。

如産品在檢測過程中試驗操作(zuò)及結果判斷較為(wèi)複雜，容易受到不同操作(zuò)人員、不同研究機構影響的情況下，建議申請人針對申報産品開展結果重現性研究，證明申報産品在不同檢測條件下檢測結果的一緻性。

（三）使用(yòng)已上市産品作(zuò)為(wèi)伴随診斷試劑

抗腫瘤藥物(wù)可(kě)選擇境内已上市的試劑作(zuò)為(wèi)新(xīn)藥的伴随診斷試劑開展臨床試驗。其适用(yòng)人群、腫瘤類型、樣本類型、檢測目标物(wù)等應能(néng)夠滿足同步研發臨床試驗的要求。臨床試驗采用(yòng)境内已上市的産品，在産品陽性判斷标準等不發生變化的情況下，開展臨床試驗之前可(kě)不再進行産品性能(néng)研究、陽性判斷值研究、臨床性能(néng)等研究。已上市産品可(kě)通過變更注冊增加新(xīn)的藥物(wù)伴随診斷的預期用(yòng)途。同步開展的臨床試驗可(kě)以支持相關藥物(wù)上市申請及伴随診斷試劑預期用(yòng)途的變更申請。

五、同步研發臨床試驗

伴随診斷産品與抗腫瘤藥物(wù)同步開發的臨床試驗，可(kě)為(wèi)藥物(wù)安(ān)全有效及伴随診斷産品的臨床意義提供核心證據。該研究應為(wèi)抗腫瘤藥物(wù)安(ān)全有效的确證研究，一般為(wèi)藥物(wù)的III期或II期臨床試驗。此類試驗通常以抗腫瘤藥物(wù)有效性為(wèi)主要目的，同時确認伴随診斷産品的伴随用(yòng)途。藥物(wù)臨床試驗過程中伴随診斷試劑的作(zuò)用(yòng)，包括作(zuò)為(wèi)藥物(wù)臨床試驗過程中入組人群的篩選方法和作(zuò)為(wèi)藥物(wù)臨床試驗過程中的生物(wù)标志(zhì)物(wù)分(fēn)層分(fēn)析等。

 （一）臨床試驗設計

抗腫瘤藥物(wù)的臨床試驗設計首先需參考國(guó)家藥監局發布的《抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗技(jì )術指導原則》。合理(lǐ)的臨床試驗設計可(kě)确認具有伴随診斷試劑的新(xīn)藥的安(ān)全性與有效性，通常為(wèi)随機對照設計，特殊情況下可(kě)進行單臂設計的臨床試驗，還有其他(tā)諸如籃式設計、傘式設計等新(xīn)型研究設計。

1.随機對照試驗

1.1富集人群的随機對照研究

在伴随診斷試劑與抗腫瘤藥物(wù)同步開展的臨床試驗中，依據伴随診斷試劑進行的富集設計的臨床試驗一般在受試者入組時，依賴于伴随診斷試劑的檢測結果，符合某一生物(wù)标志(zhì)物(wù)狀态的人群入組至臨床試驗中，針對此部分(fēn)人群開展臨床研究。

富集設計的臨床試驗中，抗腫瘤藥物(wù)療效與伴随診斷試劑的臨床意義直接相關，抗腫瘤藥物(wù)療效能(néng)夠滿足臨床要求，則伴随診斷試劑臨床意義明确。

1.2非富集人群的随機對照研究

在抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗設計過程中，如同步開發的伴随診斷試劑所檢測生物(wù)标志(zhì)物(wù)為(wèi)前期已有充分(fēn)的基礎研究數據支持，但尚未經臨床驗證的生物(wù)标志(zhì)物(wù)，由于不能(néng)确定該生物(wù)标志(zhì)物(wù)與臨床結果的相關性，通常應采用(yòng)非标志(zhì)物(wù)富集人群的臨床試驗。該臨床試驗在進行病例入組時，不依賴伴随診斷試劑進行病例的篩選，對于某一适應證的人群全部入組，同時，在臨床試驗中采用(yòng)伴随診斷試劑根據生物(wù)标志(zhì)物(wù)的狀态進行分(fēn)層分(fēn)析。

在抗腫瘤藥物(wù)療效及伴随診斷臨床意義評估時，應考慮試驗組與對照組藥效差異及試驗組标志(zhì)物(wù)陽性人群與标志(zhì)物(wù)陰性人群藥效差異。如基于事先良好的設計，研究有足夠把握度證實目标人群能(néng)夠從新(xīn)藥治療中獲益顯著，則抗腫瘤藥物(wù)适應證為(wèi)此人群，同時，該臨床試驗亦能(néng)夠确證伴随診斷的臨床意義。

2.單臂試驗（Single Arm Trial，SAT）

對于生物(wù)标志(zhì)物(wù)陽性且無标準治療或者罕見基因突變且相關藥物(wù)療效已經明确的晚期腫瘤患者，隻有新(xīn)藥單藥顯示出了突破性的客觀緩解率（ORR）和持久的緩解持續時間（DOR），才可(kě)以考慮以SAT作(zuò)為(wèi)關鍵注冊臨床試驗，此時應選擇獨立評審委員會（IRC）評價的ORR作(zuò)為(wèi)主要研究終點并結合DOR、無進展生存期（PFS）和1年總生存期（OS）率等綜合評價其臨床獲益。具體(tǐ)是否能(néng)夠以單臂試驗開展關鍵臨床試驗，申請人應參考已發布的《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技(jì )術指導原則》，充分(fēn)評估前期研究數據，并且與技(jì )術審評部門積極溝通交流。

在單臂試驗作(zuò)為(wèi)抗腫瘤藥物(wù)上市前關鍵性臨床研究的情況下，伴随診斷試劑亦可(kě)考慮基于有限的病例數量基本認可(kě)其臨床意義，進行附條件批準，待抗腫瘤藥物(wù)上市後依據産品注冊證中要求的确證性臨床試驗完成後，伴随診斷試劑注冊人将該部分(fēn)上市後資料在産品延續注冊時遞交，進一步确認其臨床意義。如抗腫瘤藥物(wù)上市後确證性臨床試驗涉及藥物(wù)适應證變更的，伴随診斷試劑注冊人應适時提交變更申請，同時，提供支持該變更的臨床試驗資料。

3．其他(tā)新(xīn)型研究設計

随着腫瘤發生發展的分(fēn)子機制研究的深入，腫瘤的精(jīng)準診斷與靶向治療已成為(wèi)腫瘤治療的重要手段。在腫瘤分(fēn)子診斷過程中，一種腫瘤可(kě)能(néng)有多(duō)種分(fēn)子分(fēn)型或攜帶不同的突變基因，同時，不同的腫瘤可(kě)能(néng)攜帶相同的突變基因。在抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗設計上，出現了籃式試驗與傘式試驗等新(xīn)的臨床試驗設計理(lǐ)念。

籃式試驗是将帶有相同靶點的不同腫瘤病例放進一個臨床試驗中進行抗腫瘤藥物(wù)的研究，研究目的為(wèi)某一個特定的靶向藥物(wù)是否在所有或某些帶有特定基因突變的腫瘤患者中有效。該設計在臨床試驗中研究多(duō)個瘤種，最終結果可(kě)能(néng)支持抗腫瘤藥物(wù)在一個或幾個瘤種中安(ān)全有效，伴随診斷試劑在臨床試驗過程中雖然檢測了多(duō)個瘤種，其預期用(yòng)途應為(wèi)藥物(wù)明确安(ān)全有效的腫瘤人群。參與籃式試驗的伴随診斷試劑，其臨床性能(néng)研究應能(néng)夠涵蓋該産品适用(yòng)的不同腫瘤類型。

傘式試驗是針對不同基因突變所緻的同一腫瘤人群，将不同的靶點檢測在同一時間裏完成，然後根據不同的靶基因分(fēn)配不同的精(jīng)準靶藥物(wù)，其目的是針對不同的突變狀态的腫瘤患者，最終産生靶向治療确定的證據。此種設計的臨床試驗，往往需要多(duō)個伴随診斷試劑或多(duō)個标志(zhì)物(wù)聯檢的伴随診斷試劑進行病例的檢測，而臨床試驗結果僅支持經過臨床試驗确認的治療方式所對應的标志(zhì)物(wù)檢測的臨床意義。參與傘式試驗的伴随診斷試劑，其臨床性能(néng)研究應能(néng)夠涵蓋所有标志(zhì)物(wù)。

抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗設計涉及多(duō)個方面，關于臨床試驗設計過程中的其他(tā)要素，如主要終點選擇、是否允許交叉、統計假設等均應遵循疾病發展過程的科(kē)學(xué)規律，并考慮藥物(wù)進入體(tǐ)内發揮作(zuò)用(yòng)的過程，在此不再贅述，開展确證性試驗前，請與監管部門溝通同步開發的試驗設計。

（二）伴随試劑實施方案和要求

研究者應當在新(xīn)藥的試驗方案及報告中以适當的方式明确伴随診斷試劑，伴随診斷試劑應明确從樣本采集至報告檢測結果全過程涉及的所有産品，臨床試驗中應明确伴随診斷試劑的作(zuò)用(yòng)。

（三）受試人群的選擇

抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗入組人群主要依據抗腫瘤藥物(wù)臨床适應證确定。篩選出的每個瘤種都需要确證其療效和安(ān)全性。每個瘤種樣本量應依據抗腫瘤藥物(wù)療效指标，按照統計學(xué)方法進行估算。

臨床試驗應能(néng)夠确證藥物(wù)在特定的目标人群中的安(ān)全性和有效性，評價腫瘤患者的臨床獲益情況。臨床試驗入組的人群應在探索性研究中觀察到具有一定的療效，還應考慮其他(tā)的影響因素：（1）腫瘤類型及分(fēn)期；（2）疾病的分(fēn)級、既往治療或其他(tā)标準化的患者狀況測量；（3）研究分(fēn)層因素，如年齡、性别、種族、腫瘤大小(xiǎo)、體(tǐ)力狀況等。

藥物(wù)臨床試驗過程中，一般按照臨床試驗方案要求對入組病例進行生物(wù)标志(zhì)物(wù)檢測，标志(zhì)物(wù)檢測所用(yòng)樣本一般為(wèi)前瞻性采集的樣本。如采用(yòng)生物(wù)标志(zhì)物(wù)作(zuò)為(wèi)入組标準，可(kě)使用(yòng)富集設計對标志(zhì)物(wù)特定狀态進行富集，确保足夠數量的受試者入組，以滿足臨床評價的要求。

生物(wù)标志(zhì)物(wù)不作(zuò)為(wèi)入組标準時，人群入組除了應滿足抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗受試者入組标準，還需考慮待分(fēn)析人群中标志(zhì)物(wù)的陽性率，臨床試驗需保證具有各标志(zhì)物(wù)狀态的人群能(néng)夠評價抗腫瘤藥物(wù)的有效性與安(ān)全性。對于能(néng)夠評估标志(zhì)物(wù)表達程度的伴随診斷試劑，臨床試驗入組病例時應考慮表達不同标志(zhì)物(wù)的病例均有一定的樣本量。

在某些特殊的情況下，針對入組病例無法獲得前瞻性采集樣本時，也可(kě)采用(yòng)病例的既往留存樣本，采用(yòng)此種方式入組的人群應避免因選擇病例留存樣本而産生偏倚。不能(néng)在設定标準之外富集或缺失具有某一特征的病例。

（四）療效評價

同步研發的臨床研究主要是評價新(xīn)藥的臨床獲益情況，依據藥物(wù)的獲益從而證實伴随診斷試劑的作(zuò)用(yòng)。支持藥物(wù)批準上市的療效終點指标通常是顯示臨床獲益的證據，直接的生存證據如OS，或其他(tā)替代終點如PFS、ORR等。申請人應根據所研究的藥物(wù)類别、腫瘤類型、當前臨床治療狀況以及開發目标等來綜合考慮，選擇适當的主要和次要療效指标。有關各終點指标選擇的考慮請參見《抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗終點技(jì )術指導原則》。

（五）統計分(fēn)析

基于抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗設計，一般而言，針對抗腫瘤藥物(wù)療效相關統計分(fēn)析同樣能(néng)夠确認生物(wù)标志(zhì)物(wù)臨床意義。如臨床試驗未采用(yòng)标志(zhì)物(wù)富集入組的策略，臨床試驗中為(wèi)了确認受試藥物(wù)對某一特定人群是否有效，應進一步依據病例樣本中标志(zhì)物(wù)的狀态對病例進行分(fēn)層分(fēn)析，具體(tǐ)的分(fēn)層方法需在試驗方案或統計分(fēn)析計劃中闡明。标志(zhì)物(wù)分(fēn)層分(fēn)析的結果應能(néng)夠體(tǐ)現伴随診斷試劑的臨床意義。

（六）臨床試驗資料要求

同步開發的臨床試驗資料主要包括臨床試驗方案及臨床試驗報告等，支持伴随診斷試劑臨床意義的藥物(wù)臨床試驗資料應與藥品申請人遞交藥品審評部門的資料一緻。該部分(fēn)資料可(kě)由試劑申請人作(zuò)為(wèi)伴随診斷試劑臨床試驗資料進行提交，或由藥物(wù)申請人按照《國(guó)家藥監局關于醫(yī)療器械主文(wén)檔登記事項的公告》（2021年第36号）進行主文(wén)檔登記，試劑申請人在遞交申報資料時應對該主文(wén)檔文(wén)件進行關聯。

1.伴随診斷試劑介紹

臨床試驗告中應明确伴随診斷試劑的基本信息，根據方案中提供的伴随診斷試劑信息應能(néng)夠對應至申報的伴随診斷試劑。臨床試驗應明确适用(yòng)樣本類型，适用(yòng)樣本可(kě)為(wèi)新(xīn)鮮樣本或凍存樣本，樣本的保存條件應滿足伴随診斷試劑說明書的要求。

臨床試驗應明确樣本信息，包括但不限于以下幾個方面，（1）樣本類型，例如FFPE組織、新(xīn)鮮組織、冰凍組織、血液等；（2）腫瘤樣本的腫瘤百分(fēn)比/基質(zhì)/壞死比例；（3）潛在的抑制物(wù)或交叉反應物(wù)的含量，例如黑色素；（4）收集樣本的解剖學(xué)部位；（5）腫瘤類型：原發性、轉移性；（6）樣品采集方式：如手術取材或細針穿刺等；（7）樣本的保存及運輸條件等。

2.臨床試驗數據彙總表

同步開發臨床試驗建議以列表的形式對伴随診斷試劑檢測結果進行彙總，數據彙總表應包括以下内容：受試者編号、年齡、性别、樣本類型、病例臨床背景信息、伴随診斷試劑檢測結果、臨床試驗分(fēn)組、抗腫瘤藥物(wù)療效，具體(tǐ)形式可(kě)參考附件。病例的背景信息應明确患者腫瘤類型、分(fēn)期、既往治療方案等内容，病例臨床評價終點建議參考《抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗終點技(jì )術指導原則》。采用(yòng)标志(zhì)物(wù)富集設計的臨床試驗中，對于未入組至臨床試驗的病例，數據彙總表可(kě)不體(tǐ)現臨床試驗分(fēn)組及病例臨床試驗終點的内容。數據彙總表可(kě)由伴随診斷試劑申請人進行彙總。

3.臨床試驗報告附件

抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗資料中，伴随診斷試劑申請人應将相關伴随診斷試劑和抗腫瘤藥物(wù)說明書作(zuò)為(wèi)附件提交。

4.伴随診斷試劑臨床意義的支持性證據基于全部的抗腫瘤藥物(wù)關鍵性臨床研究。如抗腫瘤藥物(wù)在審評過程中藥品審評部門要求其進一步補充相關資料，則伴随診斷試劑申請人在提交藥物(wù)臨床試驗資料時，應将藥物(wù)臨床試驗需要補充的資料一并提交。

5.資料簽章要求

藥物(wù)臨床試驗資料相關簽字、簽章應滿足藥品審評相關資料遞交要求。此外，藥品生産企業提交的抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗資料應有藥品生産企業簽章。

六、采用(yòng)CTA進行臨床試驗相關要求

如藥物(wù)臨床臨床試驗采用(yòng)CTA進行生物(wù)标志(zhì)物(wù)分(fēn)析，應充分(fēn)考慮生物(wù)标志(zhì)物(wù)檢測的樣本類型、收集方法、處理(lǐ)和保存方式及保存時間、實驗操作(zuò)過程的規範化對生物(wù)标志(zhì)物(wù)檢測的影響。建立一個樣本采集、儲存和評估的統一标準操作(zuò)流程（SOP），以保證生物(wù)标志(zhì)物(wù)檢測結果的穩定性。

抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗病例采用(yòng)CTA進行生物(wù)标志(zhì)物(wù)分(fēn)析，申請人應明确後續伴随診斷試劑的開發計劃。後續開發的伴随診斷試劑應進行臨床性能(néng)研究及伴随診斷臨床意義研究，臨床意義研究應采用(yòng)橋接試驗的路徑。關于臨床性能(néng)研究及橋接試驗的相關要求，建議參考《抗腫瘤藥物(wù)的非原研伴随診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》相關要求。

七、産品說明書

抗腫瘤藥物(wù)及伴随診斷試劑說明書中相關内容應與二者共同研發的臨床試驗保持一緻。

（一）伴随診斷試劑說明書要求：

1.預期用(yòng)途

伴随診斷試劑預期用(yòng)途應依據抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗确定，依據臨床試驗中得出的藥物(wù)适應證，确定相關伴随診斷試劑的預期用(yòng)途，應明确檢測結果的臨床意義，即能(néng)夠指導某一治療類産品的應用(yòng)，預期用(yòng)途應包括：腫瘤類型、樣本類型、标志(zhì)物(wù)狀态、藥物(wù)名稱等内容。伴随診斷試劑的預期用(yòng)途應與相關抗腫瘤藥物(wù)适應證相對應。如：抗腫瘤藥物(wù)奧希替尼與人EGFR T790M檢測試劑同步開發的臨床試驗證明奧希替尼适用(yòng)證為(wèi)：用(yòng)于既往經表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療後出現疾病進展，并且經檢測确認存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性非小(xiǎo)細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。對應人EGFR T790M檢測試劑預期用(yòng)途确定為(wèi)該産品用(yòng)于檢測非小(xiǎo)細胞性肺癌(NSCLC)成人患者FFPE組織中EGFR T790M 突變，用(yòng)于患者使用(yòng)奧希替尼治療的伴随診斷。如适應症發生變化，應提供相應的臨床試驗證據進行變更申請。

2.産品說明書中陽性判斷值應與同步開發的臨床試驗中伴随診斷試劑所用(yòng)陽性判斷值一緻。

3.伴随診斷試劑說明書中産品性能(néng)指标部分(fēn)應有抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗總結，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學(xué)分(fēn)析、疾病特征分(fēn)析、不同标志(zhì)物(wù)分(fēn)層中的藥物(wù)藥效等。

（二）抗腫瘤藥物(wù)說明書要求

1. 适應證

抗腫瘤藥物(wù)說明書中僅在适應證或用(yòng)法用(yòng)量項下描述為(wèi)藥物(wù)的使用(yòng)需結合由國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局批準的伴随診斷試劑的檢測結果。

如奧希替尼：一線(xiàn)使用(yòng)本品治療前必須明确有經國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。對于既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展的患者，使用(yòng)本品治療前必須明确有經國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局批準的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。

帕博利珠單抗：帕博利珠單抗适用(yòng)于由國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局批準的檢測評估為(wèi)PD-L1腫瘤比例分(fēn)數（TPS）≥1%的表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小(xiǎo)細胞肺癌一線(xiàn)單藥治療。

2.臨床試驗

建議申請人在産品說明書中臨床試驗部分(fēn)載明抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑的同步研發的臨床試驗相關内容，包括：臨床試驗設計、入組人群、樣本量、人口學(xué)分(fēn)析、疾病特征分(fēn)析、不同标志(zhì)物(wù)分(fēn)層中的藥物(wù)藥效、臨床試驗過程中所用(yòng)伴随診斷試劑等。

八、接受境外臨床試驗數據

國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局針對藥品和醫(yī)療器械分(fēn)别發布了《接受藥品境外臨床試驗數據的技(jì )術指導原則》和《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技(jì )術指導原則》。伴随診斷試劑臨床試驗包括産品臨床性能(néng)研究及伴随診斷臨床意義研究兩方面，本指導原則重點讨論伴随診斷臨床證據的接受境外臨床試驗試驗數據的考慮。

對于抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑在境外同步開發的臨床試驗和包括中國(guó)在内的國(guó)際多(duō)中心臨床試驗，在滿足上述指導原則的基礎上可(kě)作(zuò)為(wèi)支持抗腫瘤藥物(wù)和伴随診斷試劑境内上市的臨床資料。以下分(fēn)别介紹伴随診斷試劑與抗腫瘤藥物(wù)接受境外臨床試驗數據的考量。

（一）伴随診斷試劑接受境外臨床試驗數據

1.同步開發臨床試驗境内外使用(yòng)同一伴随診斷試劑

針對全球多(duō)中心臨床試驗中各臨床試驗機構使用(yòng)同一伴随診斷試劑及全球多(duō)中心臨床試驗和中國(guó)境内臨床試驗各臨床試驗機構使用(yòng)同一伴随診斷試劑的情況，針對伴随診斷試劑臨床意義的證據為(wèi)藥品審評部門認可(kě)的支持該藥物(wù)上市的臨床試驗證據。

2.同步開發臨床試驗境内外使用(yòng)不同的伴随診斷試劑

針對全球多(duō)中心臨床試驗中國(guó)境内外使用(yòng)伴随診斷試劑不同及中國(guó)拓展臨床試驗與全球多(duō)中心臨床試驗使用(yòng)伴随診斷試劑不同的情況，對于申報中國(guó)境内同步開發的伴随診斷試劑，雖然抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗能(néng)夠滿足藥物(wù)上市的條件下，但境内伴随診斷試劑的臨床規模可(kě)能(néng)不足以支持其上市。試劑申請人應将該試劑與境外藥物(wù)臨床試驗中所用(yòng)的試劑進行橋接試驗，該部分(fēn)試驗可(kě)以在境外或境内完成。橋接試驗的結果可(kě)支持該試劑上市。

3.在藥效學(xué)數據能(néng)夠滿足評價産品臨床意義的前提下，針對進口産品應評估該類産品在境内應用(yòng)是否存在臨床試驗條件的差異，如醫(yī)療環境、醫(yī)療設施、研究者能(néng)力等。如存在差異，應針對差異内容在中國(guó)境内開展臨床試驗（如PD-L1的結果重現性研究等）。

（二）抗腫瘤藥物(wù)接受境外臨床試驗數據

境外臨床試驗數據用(yòng)于我國(guó)藥品注冊申請的，應提供境外臨床試驗的完整數據，試驗數據符合ICH 臨床試驗管理(lǐ)規範（GCP）的相關要求，并與我國(guó)GCP 規範要求相一緻。同時需對有效性、安(ān)全性、種族敏感性進行分(fēn)析。具體(tǐ)條件請參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技(jì )術指導原則》，并需與藥品審評中心就具體(tǐ)數據進行溝通交流。

（三）其他(tā)

境外進行的抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑同步開發的臨床試驗如能(néng)夠滿足本指導原則的要求，但臨床試驗方案及報告中未明确伴随診斷試劑相關信息，應由出具臨床試驗報告的相關機構或主要研究者出具相應的補充文(wén)件。

九、其他(tā)

抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑共同開發的，申請人在産品開發及申報過程中應考慮同步進行，監管部門在産品審評過程應考慮協同審評，努力做到藥物(wù)與相關伴随診斷試劑協同審批上市。

（一）建議抗腫瘤藥物(wù)與伴随診斷試劑在産品開發階段同步進行，伴随診斷試劑在同步開發臨床試驗開展之前，可(kě)根據産品臨床應用(yòng)進行設計開發或更新(xīn)，以滿足抗腫瘤藥物(wù)伴随診斷的用(yòng)途，最終以定型的産品與藥物(wù)同步進行臨床确認。

（二）如抗腫瘤藥物(wù)按照《藥品注冊管理(lǐ)辦法》，納入突破性藥物(wù)治療程序或優先審批程序，與該藥物(wù)共同開發的伴随診斷試劑在産品注冊過程中可(kě)申請按照《醫(yī)療器械優先審批程序》進行優先審批。

（三）抗腫瘤藥物(wù)在上市後其适應證發生涉及生物(wù)标志(zhì)物(wù)的變更後，相關伴随診斷試劑生産企業應根據變更情況向醫(yī)療器械技(jì )術審評部門申請該産品預期用(yòng)途的變更。

十、起草(cǎo)單位

國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局醫(yī)療器械技(jì )術審評中心。

合作(zuò)單位：國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局藥品審評中心。

十一、參考文(wén)獻：

1．《體(tǐ)外診斷試劑注冊與備案管理(lǐ)辦法》（國(guó)家市場監督管理(lǐ)總局令第48号），2021年8月26日。

2.《藥品注冊管理(lǐ)辦法》（國(guó)家市場監督管理(lǐ)總局令第27号），2020年3月30日。

3.《體(tǐ)外診斷試劑臨床試驗技(jì )術指導原則》（國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局通告2021年第76号），2021年9月28日。

4.《抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗技(jì )術指導原則》 （原國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)局公告2012年第122号），2012年5月15日。

5.《抗腫瘤藥物(wù)臨床試驗統計學(xué)設計指導原則》（國(guó)家藥監局藥審中心通告2020年第61号），2020年12月31日。

6.《藥物(wù)臨床試驗富集策略與設計指導原則（試行）》（國(guó)家藥監局藥審中心通告2020年第60号），2020年12月31日。

7.《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技(jì )術指導原則》（國(guó)家藥監局藥審中心通告2020年第47号），2020年12月2日。

8.《接受藥品境外臨床試驗數據的技(jì )術指導原則》（國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局2018年第52号），2018年7月10号。

9.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技(jì )術指導原則》（國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局2018年第13号），2018年1月11号。

10.《基因組生物(wù)标志(zhì)物(wù)、藥物(wù)基因組學(xué)、遺傳藥理(lǐ)學(xué)、基因組數據和樣本編碼分(fēn)類的定義》（ICH指南E15）

11.《藥物(wù)或生物(wù)技(jì )術産品開發相關的生物(wù)标記物(wù)：資格認定申請的背景資料、結構和格式》（ICH指南E16）。

12.《In Vitro Companion Diagnostic Devices，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》(美國(guó)食品藥品監督管理(lǐ)局)，2014年8月6日。

13.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic 2Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》(美國(guó)食品藥品監督管理(lǐ)局)，2016年7月15日。

14. 斯蒂芬奈德(dé)爾. 抗腫瘤藥物(wù)設計與發現 [M].北京:化學(xué)工業出版社，2020。