試論真實世界研究與人用(yòng)經驗在中藥新(xīn)藥研發中的應用(yòng)

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試論真實世界研究與人用(yòng)經驗在中藥新(xīn)藥研發中的應用(yòng)

楊忠奇1 湯慧敏1 唐雅琴1 杜彥萍1 高蕊2 胡思源3 元唯安(ān)4 鄒沖5 丁紅6 趙豔玲7

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 2. 中國(guó)中醫(yī)科(kē)學(xué)院西苑醫(yī)院 3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院4. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 5. 江蘇省中醫(yī)院 6. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 7. 湖(hú)南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

真實世界研究（real world study, RWS）是指針對預設的臨床問題,在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據,通過分(fēn)析獲得藥物(wù)的使用(yòng)情況及潛在獲益/風險的過程,其數據來源于衛生信息系統、醫(yī)保系統、疾病登記系統和藥品不良反應監測系統等。中藥人用(yòng)經驗是2015年藥物(wù)臨床試驗數據核查後,中藥新(xīn)藥研發陷入低谷背景下,專家通過總結中藥新(xīn)藥臨床試驗中存在問題後提出的新(xīn)理(lǐ)念,其數據來源包括某些真實世界數據,更多(duō)是要收集中藥新(xīn)藥處方形成、理(lǐ)法方藥和臨床應用(yòng)情況等關鍵要素。RWS主要是用(yòng)于藥品上市後不良反應監測、上市藥品效益評估與醫(yī)療、醫(yī)保決策、特殊醫(yī)療器械和特殊藥品監管審批決策,與臨床随機對照試驗是互補的關系。人用(yòng)經驗适用(yòng)于中藥複方制劑研發和增加功能(néng)主治,對于臨床适應症和目标人群沒有特殊規定,人用(yòng)經驗與臨床試驗是序貫銜接關系,通過總結人用(yòng)經驗為(wèi)臨床試驗的設計與實施提供良好的支撐,是中藥新(xīn)藥研發重要環節和普遍性方法。RWS關鍵在真實世界數據與研究結果的相關性和可(kě)靠性,要避免”真實世界研究不真實”。人用(yòng)經驗總結關鍵在于明确中藥新(xīn)藥臨床定位、适用(yòng)人群、療程、用(yòng)法用(yòng)量,避免”人用(yòng)經驗隻講臨床經驗”。在人用(yòng)經驗總結中采取RWS,通常采用(yòng)試驗性研究（pragmatic clinical trial, PCT）;中藥新(xīn)藥研發中RWS與人用(yòng)經驗是為(wèi)了回答(dá)不同臨床問題而産生的不同研究設計,研究者應根據實際情況選擇合适方法。

近年來對真實世界研究(real world study, RWS)與人用(yòng)經驗在中藥研發、審評與監管決策中的作(zuò)用(yòng)關注度日益增加，但RWS與人用(yòng)經驗在中藥新(xīn)藥研發中的适用(yòng)範圍、臨床适應症、目标人群、與臨床試驗關系均明顯不同，下面簡要論述RWS與人用(yòng)經驗在中藥新(xīn)藥研發中的作(zuò)用(yòng)，厘清RWS和人用(yòng)經驗有關理(lǐ)念，以幫助研究者選擇合适的研究方法。

1 真實世界研究

藥品上市前臨床試驗主要采用(yòng)的是随機對照試驗，所獲取的藥品有效性、安(ān)全性信息是在理(lǐ)想的或受控制的醫(yī)療條件下獲得的。這種理(lǐ)想的試驗環境與現實醫(yī)療環境存在差距，臨床試驗設計的受試者樣本量較少、入組條件嚴格、病情較為(wèi)單一、用(yòng)藥種類及用(yòng)藥時程均有明确限制，所獲得有關藥品有效性和安(ān)全性的信息不能(néng)充分(fēn)回答(dá)現實醫(yī)療環境中醫(yī)患雙方所面臨的複雜問題。從20世紀70年代起國(guó)外學(xué)者開始探索真實世界藥品人群效應研究，“藥物(wù)流行病學(xué)”作(zuò)為(wèi)臨床藥理(lǐ)學(xué)和流行病學(xué)的結合物(wù)漸成體(tǐ)系，由此産生了GPP(good pharmacoepidemiology practice) 即《藥物(wù)流行病學(xué)研究規範》。最初由國(guó)際藥物(wù)流行病學(xué)學(xué)會于1996年制定，美國(guó)食品藥品監督管理(lǐ)局(FDA)在2005年頒布GPP指南并于2011年修訂。RWS主要是研究藥品上市後在現實世界的安(ān)全性風險，同時考察上市藥品社會效益，作(zuò)為(wèi)衛生管理(lǐ)部門、醫(yī)療保險機構及醫(yī)療決策的參考。21世紀初上海藥品不良反應監測中心杜文(wén)明等将“真實世界研究”理(lǐ)念介紹到國(guó)内，任德(dé)權、劉保延、謝(xiè)雁鳴等學(xué)者把“真實世界研究”理(lǐ)念引入中醫(yī)藥領域，主要用(yòng)于中藥注射液上市後安(ān)全性集中監測和中醫(yī)藥臨床療效評價等[1,2,3],之後謝(xiè)雁鳴等學(xué)者在中藥上市後真實世界研究開展大量卓有成效的工作(zuò)[3]。

近年來，國(guó)内外對RWS關注度日益增加，美國(guó)FDA于2016年7月27日發布《采用(yòng)真實世界證據支持醫(yī)療器械的法規決策》草(cǎo)案，幾經修訂到2017年 8月31日發布最新(xīn)版本，該指南表明了FDA對真實世界證據用(yòng)于醫(yī)療器械法規決策中的态度。國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局(China Food and Drug Administration, CFDA)也于2017年10月8日出台了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創新(xīn)的意見》,提到為(wèi)滿足臨床急需藥品和醫(yī)療器械使用(yòng)需求，加快審評審批，允許可(kě)附帶條件批準上市，上市後按要求開展補充研究。基于上述意見精(jīng)神，2020年1月國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局藥品審評中心發布《真實世界證據支持藥物(wù)研發與審評的指導原則(試行)》[4],2020年8月發布《真實世界證據支持兒童藥物(wù)研發與審評的技(jì )術指導原則》[5],RWS方法開始被引入新(xīn)藥研發審評領域，引起業界的廣泛讨論，包括是否應用(yòng)于中藥新(xīn)藥研發、審評與監管決策等。

2 中藥人用(yòng)經驗

2015年8月國(guó)務(wù)院印發的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》明确提出加強臨床試驗全過程監管，确保臨床試驗數據真實可(kě)靠。2015年7月22日國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局發布《關于開展藥物(wù)臨床試驗數據自查核查工作(zuò)的公告》(以下簡稱《核查公告》),組織對已申報生産或進口的待審藥品開展臨床試驗數據核查工作(zuò)，标志(zhì)着我國(guó)“史上最嚴”的臨床試驗數據核查全面啓動，明确藥物(wù)臨床試驗申請人和藥品注冊申請人對臨床試驗數據真實性承擔全部法律責任。2015年9月24日國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局等部門聯合發布《關于開展藥物(wù)臨床試驗機構自查的公告》,明确藥物(wù)臨床試驗機構應主動開展臨床試驗數據自查工作(zuò)，按照《核查公告》,配合藥品注冊申請人做好臨床試驗數據自查工作(zuò)，梳理(lǐ)所承擔臨床試驗的品種，結合自查情況以及既往藥物(wù)臨床試驗機構監督檢查結果，對本機構藥物(wù)臨床試驗數據的真實性、完整性進行自查，發現存在問題的應主動将情況報告國(guó)家藥監部門，并督促申請人主動撤回申請。

2015年藥物(wù)臨床試驗數據核查對我國(guó)中藥新(xīn)藥研發造成重大影響，當時申請注冊的中藥新(xīn)藥品種幾乎全部撤回，2016年中藥新(xīn)藥申請臨床批件0件，2017年1件；獲批中藥新(xīn)藥方面2016年審批通過2件，2017年1件，中藥新(xīn)藥研發陷入低谷，企業信心不足。針對行業狀況，2017年在上海舉辦第五屆中藥新(xīn)藥臨床試驗高峰論壇(Chinese Medicine Clinical Trials, CMCT)上，楊忠奇、高蕊、胡思源等學(xué)者組織全國(guó)中藥新(xīn)藥臨床研究專家開展讨論，指出中藥新(xīn)藥臨床研究中存在中醫(yī)藥理(lǐ)論指導不足、機制研究不清、臨床研究定位寬泛、方案設計模式單一、臨床療效評價指标存在争議等問題，提出中藥新(xīn)藥研發顯著特點和獨特優勢是先有臨床應用(yòng)的經驗，在臨床應用(yòng)中總結出有效方藥後進行開發，中藥新(xīn)藥研發中要重視和充分(fēn)發揮這一獨特優勢[6]。在讨論中有專家提出參考歐盟藥品法對傳統植物(wù)藥規定引入“人用(yòng)曆史”理(lǐ)念，也有專家指出直接采用(yòng)“臨床經驗”。專家們充分(fēn)讨論後認為(wèi)“臨床經驗”内容過于寬泛，無法體(tǐ)現出基于臨床需求的藥品研發特點。中醫(yī)藥曆史悠久且中藥新(xīn)藥已有“經典名方”類别，不宜采用(yòng)“人用(yòng)曆史”。基于中國(guó)加入國(guó)際人用(yòng)藥品注冊技(jì )術協調會(International Council for Harmonisa-tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH),為(wèi)方便未來可(kě)能(néng)與國(guó)際上人用(yòng)藥物(wù)注冊技(jì )術指南銜接，提出“人用(yòng)經驗”名稱并得到與會專家認同。中藥“人用(yòng)經驗”理(lǐ)念提出後其科(kē)學(xué)性很(hěn)快獲得同行的廣泛認可(kě)，2018年國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局有關部門組成專家組開始起草(cǎo)有關技(jì )術文(wén)件，2019年10月20日《中共中央 國(guó)務(wù)院關于促進中醫(yī)藥傳承創新(xīn)發展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理(lǐ)，加快構建中醫(yī)藥理(lǐ)論、人用(yòng)經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體(tǐ)系”;2020年國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局發布的《中藥注冊管理(lǐ)專門規定》提出“中藥注冊審評應當采用(yòng)中醫(yī)藥理(lǐ)論、人用(yòng)經驗和臨床試驗相結合的證據體(tǐ)系，綜合評價中藥的臨床有效性、安(ān)全性”,人用(yòng)經驗成為(wèi)中藥新(xīn)藥研發的重要方法。

3 真實世界研究與人用(yòng)經驗數據來源差異

RWS數據來源于醫(yī)院信息系統(hospital information system, HIS),包括結構化和非結構化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安(ān)全性和臨床結局等。醫(yī)保系統：包含患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用(yòng)、診斷、處方、結算、醫(yī)療付費和計劃保健等結構化字段的數據。疾病登記系統：特定疾病(通常是慢性病)患者的數據庫如來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。國(guó)家藥品不良反應監測系統：利用(yòng)醫(yī)療機構電(diàn)子數據建立藥品及醫(yī)療器械安(ān)全性的主動監測與評價系統。自然人群隊列和專病隊列數據庫、組學(xué)相關數據庫、死亡登記數據庫、患者報告結局數據和其他(tā)特殊數據源如法定報告傳染病數據庫、國(guó)家免疫規劃數據庫等[7]。

人用(yòng)經驗數據除上述某些真實世界臨床研究數據來源之外，還包括對中藥新(xīn)藥處方提供者或代表性專家進行訪談；提供處方的名老中醫(yī)本人、學(xué)術繼承人和師承團隊等的用(yòng)藥經驗、典型病案、醫(yī)論、醫(yī)話和醫(yī)案等資料；以及數據挖掘、文(wén)獻綜述、觀察性研究和随機對照試驗獲得的數據等。收集内容除藥品有效性和安(ān)全性數據外，還應包括藥材基原、産地、飲片炮制、煎煮方法及制備(生産)工藝、劑型，臨床适應症、臨床定位、适用(yòng)人群、用(yòng)法用(yòng)量、療程和銷售情況等信息[8]。可(kě)見與RWS數據比較，人用(yòng)經驗數據來源更廣，要求的内容更多(duō)。

4 真實世界研究與人用(yòng)經驗在中藥新(xīn)藥研發中的不同作(zuò)用(yòng)

《真實世界證據支持藥物(wù)研發與審評的指導原則(試行)》中提出“對于名老中醫(yī)經驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用(yòng)經驗藥物(wù)的臨床研發，在處方固定、生産工藝路線(xiàn)基本成型的基礎上，可(kě)嘗試将RWS與随機臨床試驗相結合，探索臨床研發的新(xīn)路徑”。而在關于中藥人用(yòng)經驗的論述中，專家也提到可(kě)以通過在真實世界環境下收集與患者有關的數據，通過分(fēn)析獲得藥物(wù)使用(yòng)價值及潛在獲益或風險的臨床證據。可(kě)謂殊途同歸，均是期望通過總結分(fēn)析已有的臨床數據，為(wèi)中藥新(xīn)藥研發提供可(kě)用(yòng)于審評的證據。

但中藥人用(yòng)經驗與RWS存在本質(zhì)的差異，RWS主要是用(yòng)于藥品上市後不良反應監測、上市藥品效益評估與醫(yī)療和醫(yī)保決策。國(guó)際上真實世界證據較多(duō)用(yòng)于特殊醫(yī)療器械監管審批決策，例如植入體(tǐ)内的人工心髒。用(yòng)于藥品監管決策的較少，主要用(yòng)于傳統随機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)難以實施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病、危及生命的重大疾病和突發傳染性疾病，以及為(wèi)兒童新(xīn)藥研發、擴展兒童适應症、完善兒童用(yòng)藥劑量等提供支持性證據[9]。RCT是評價藥物(wù)安(ān)全性和有效性的金标準，并為(wèi)藥物(wù)臨床研究普遍采用(yòng)，RWS在新(xīn)藥研發與監管決策中，更多(duō)是特殊情況下采用(yòng)的一種方法，其與随機對照臨床試驗是互補的關系。

中藥人用(yòng)經驗是指在長(cháng)期的臨床實踐中積累的用(yòng)于滿足臨床需求、有一定規律性、可(kě)重複性關于中醫(yī)診療認識的概括總結，是基于中藥新(xīn)藥研發特點提出的特有研究思路。按照2020年國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局發布《中藥注冊分(fēn)類及申報資料要求》規定，中藥人用(yòng)經驗适用(yòng)于中藥創新(xīn)藥中的“中藥複方制劑”、中藥改良型新(xīn)藥中的“增加功能(néng)主治”和“基于古代經典名方加減化裁的中藥複方制劑”[10]。人用(yòng)經驗對于臨床适應症和目标人群沒有特殊規定，人用(yòng)經驗與臨床試驗是序貫銜接關系，通過總結人用(yòng)經驗為(wèi)臨床試驗的設計與實施提供良好的支撐。如果人用(yòng)經驗證據能(néng)夠提示中藥新(xīn)藥初步臨床療效和安(ān)全性，則建議豁免常規臨床研發中Ⅰ期和/或Ⅱ期臨床試驗，避免臨床資源浪費和重複研究，但确證性臨床試驗仍然是不可(kě)替代。因此，中藥人用(yòng)經驗總結是中藥新(xīn)藥研發重要環節，是中藥新(xīn)藥研發中應普遍采用(yòng)的方法。在中藥新(xīn)藥研發中RWS與人用(yòng)經驗的适用(yòng)範圍、臨床适應症、目标人群、與臨床試驗關系均是明顯不同的。

5 真實世界研究的關鍵

雖然RWS受到各方的重視，但目前我國(guó)醫(yī)療數據分(fēn)布零散，沒有進行系統性收集和結構化處理(lǐ)，數據異質(zhì)性強，混雜和幹擾因素多(duō)。因此，首先，要對數據進行可(kě)行性評估，确定主要研究變量、關鍵基線(xiàn)信息和主要研究結局等關鍵數據是否存在；其次，對缺失數據的數量和類型的影響進行全面評估，評估數據質(zhì)量如數據的準确性、可(kě)靠性、完整性及可(kě)溯源性等；最後，完成現有數據情況評估後，要确定統計分(fēn)析方法、數據的管理(lǐ)、統計分(fēn)析結果解讀和評價、是否加入事後分(fēn)析，以及為(wèi)減少潛在的偏倚采取的措施[11]。

樣本量的估算是RWS的難點，樣本量的确定需要根據研究實際情況在臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家和統計學(xué)家的合作(zuò)下共同完成。如果樣本量不足就沒有足夠的把握去檢驗提出的臨床問題；同時由于RWS往往采用(yòng)較寬泛的納入、排除标準，需要較長(cháng)随訪時間研究長(cháng)期臨床結局，以反映實際的臨床實踐，因此盡可(kě)能(néng)地擴大樣本量以保證其能(néng)夠覆蓋更廣泛的患者群體(tǐ)，并考慮到較長(cháng)随訪時間導緻的失訪的可(kě)能(néng)性；樣本量擴大與随訪時間延長(cháng)會大大增加研究成本。因此選擇RCT或真實世界臨床研究，不是出于研究成本考量，而是基于為(wèi)回答(dá)臨床問題和保證研究可(kě)操作(zuò)性的選擇[11]。

與RCT比較，在RWS中統計學(xué)家發揮更為(wèi)重要的作(zuò)用(yòng)，甚至是主導作(zuò)用(yòng)，包括制定研究方案和統計分(fēn)析計劃，由于RWS接近臨床實際，研究對象的納入限制較少、人群的異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施等造成潛在偏倚和混雜，因此統計方法更多(duō)是關注如何減小(xiǎo)和控制偏倚和混雜，整合不同數據庫，提出預防策略和統計調整以減少缺失數據對研究結果的影響，制定相應的病例報告表(CRF)和數據庫架構，做好數據質(zhì)量控制确保研究數據真實、準确、可(kě)靠的關鍵。

真實世界數據不等同于真實世界證據，真實世界數據通過嚴格的數據收集、系統的處理(lǐ)、正确的統計分(fēn)析以及多(duō)維度的結果解讀，才能(néng)産生真實世界證據。美國(guó) FDA 在評估真實世界數據能(néng)否成為(wèi)真實世界證據時需要看其數據的質(zhì)量，包括真實世界數據與其結果的相關性以及可(kě)靠性等，避免“真實世界研究不真實”情況發生[12]。

6 中藥人用(yòng)經驗研究的關鍵

人用(yòng)經驗是中藥新(xīn)藥基于臨床價值導向選題立項的重要基礎，因此人用(yòng)經驗主要内容應圍繞臨床應用(yòng)過程來開展。總結清楚處方來源、演變與完善過程，收集處方出處(來源)、處方組成、處方劑量等信息，梳理(lǐ)處方和劑量形成、演變、固定及适應的病證等關鍵因素的變化确定過程，涵蓋處方從産生、使用(yòng)、發展、變化的完整曆程。在處方收集中應了解藥材基原、産地和飲片炮制，關注煎煮方法或制備(生産)工藝，如果已經形成制劑，其劑型應與拟開發的中藥新(xīn)藥劑型一緻。要對處方合理(lǐ)性進行分(fēn)析，處方要符合中醫(yī)藥的理(lǐ)論，或者說應該把處方的理(lǐ)、法、方、藥講清楚；充分(fēn)收集已有的臨床應用(yòng)情況，包括臨床有效性和安(ān)全性數據。對人用(yòng)經驗總結要避免偏倚，如收集的不是一段時間内所有病例，而随機選擇治療病例，可(kě)能(néng)産生“選擇偏倚”;如果臨床療效指标是主觀療效标準，在未采用(yòng)盲法情況下如何克服“療效觀察偏倚”;如是回顧性研究，有些臨床檢查可(kě)能(néng)缺失，相關記錄尤其是門診病例的随訪與記錄往往不完整，如不良反應、檢查異常等記錄缺失或不完整，如何避免安(ān)全性被低估；名醫(yī)處方或院内制劑臨床上常與治療配合使用(yòng)，如何進行科(kē)學(xué)的分(fēn)析；此外，名醫(yī)處方或院内制劑的臨床資料往往來源于本院的病例，研究者在資料收集、分(fēn)析、總結及結論能(néng)否做到客觀、公正，需要面對存在利益沖突的問題，這些都是人用(yòng)經驗總結中要特别注意的地方。

臨床療效數據和安(ān)全性數據收集，決定了人用(yòng)經驗支撐中藥新(xīn)藥證據強度；其來源包括對處方提供者或代表性專家進行訪談，對提供處方名老中醫(yī)臨床實踐經驗歸納整理(lǐ)，或對病案整理(lǐ)進行回顧性研究和數據挖掘，或對高質(zhì)量論文(wén)采用(yòng)系統評價方法進行分(fēn)析，以及對已有的臨床研究資料進行總結分(fēn)析。目前的中醫(yī)臨床療效評價有主觀療效标準和客觀療效标準，應該盡量選取大家公認的療效标準；臨床實踐中安(ān)全性數據往往比較欠缺，或是安(ān)全性指标比較少，這一點要引起重視，應盡可(kě)能(néng)獲取安(ān)全性評價數據。
人用(yòng)經驗要成為(wèi)支持中藥新(xīn)藥評價的證據，關鍵在于人用(yòng)經驗總結要明确中藥新(xīn)藥臨床定位、适用(yòng)人群、療程、用(yòng)法用(yòng)量、臨床療效和安(ān)全性評價。臨床定位指中藥新(xīn)藥目标适應症，其臨床定位應精(jīng)準，切忌寬泛。目标人群要清晰，包括年齡、性别、疾病的病情、病程、分(fēn)期、分(fēn)型或分(fēn)級、中醫(yī)證候等信息，切忌粗略。要關注療程、用(yòng)法和用(yòng)量，中醫(yī)臨床強調辨證論治，有“中病即止”之說，但是作(zuò)為(wèi)人用(yòng)經驗總結，療程應予以明确，用(yòng)法用(yòng)量相對固定，避免“人用(yòng)經驗隻講臨床經驗”。

7 如何應用(yòng)真實世界研究方法開展中藥人用(yòng)經驗總結

RWS是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據，或基于這些數據衍生的彙總數據，通過分(fēn)析獲得藥物(wù)的使用(yòng)情況及潛在獲益/風險的真實世界證據的過程。RWS數據來源很(hěn)廣，某些數據例如醫(yī)保系統數據、組學(xué)相關數據庫、國(guó)家免疫規劃數據庫等，對于中藥人用(yòng)經驗總結不适用(yòng)。RWS包括觀察性研究和試驗性研究，其中觀察性研究包括不施予任何幹預措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理(lǐ)、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實踐，采用(yòng)的方法包括病例個案報告、單純病例、橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究，這類研究中個案報告和單純病例更多(duō)類似中醫(yī)的臨床經驗總結，很(hěn)難回答(dá)中藥人用(yòng)經驗的規律性和可(kě)重複性問題[12]。前瞻性隊列研究的樣本量和随訪時間同樣重要，樣本量越大、随訪的時間越長(cháng)，觀察到的疾病結局數量越多(duō)，由于其投入的經費與時間成本巨大，在現實的中醫(yī)臨床實踐中很(hěn)難實現。

試驗性研究即實用(yòng)臨床試驗(pragmatic clinical trial, PCT),與觀察性研究最大區(qū)别是主動施予某些幹預措施，如醫(yī)療機構制劑、名老中醫(yī)處方、協定處方等，其幹預措施相對固定，用(yòng)于常規臨床實踐中療效觀察。在PCT研究中随機化分(fēn)組是關鍵，用(yòng)來提高組間可(kě)比性，減少選擇偏倚，通常選擇2種待比較的臨床幹預措施或方案，其中對照組一般不選用(yòng)安(ān)慰劑，一般也不需要采取盲法，通常選用(yòng)常規或目前公認最佳的臨床治療方法；采用(yòng)相對寬泛的入選标準，允許不同研究對象間存在差異，以保證試驗結論能(néng)最大限度地外推[13]。研究中幹預方案的低标準化是 PCT 重要特征之一，即PCT是在常規臨床實踐中進行，并盡可(kě)能(néng)減少對常規治療的幹預。為(wèi)總結中藥人用(yòng)經驗開展試驗性研究，其方案設計應該盡量選取大家公認的療效标準，盡可(kě)能(néng)獲取安(ān)全性數據，臨床定位應精(jīng)準，療程、用(yòng)法和用(yòng)量相對固定。試驗性研究符合中醫(yī)臨床實踐特點，可(kě)操作(zuò)性強，樣本量不大，投入時間與經費成本不高，較容易獲得醫(yī)療機構制劑、名老中醫(yī)處方、協定處方的臨床療效和安(ān)全性數據收集，是開展中藥人用(yòng)經驗總結比較适用(yòng)的研究方法。

總之，真實世界研究與人用(yòng)經驗是中藥新(xīn)藥研發中的不同方法，兩者是為(wèi)了回答(dá)不同臨床問題而産生的不同研究設計，研究者應根據臨床實際選擇合适的方法。

版權聲明：文(wén)章來源自中國(guó)中藥雜志(zhì). 2021,46(22)；

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