血塞通軟膠囊綜合評價研究

健康Beagle犬（約12kg）用(yòng)雙周期交叉、自身對照實驗設計，随機交叉口服血塞通軟膠囊或硬膠囊，在相同給藥劑量（PNS 600mg）下，口服給予血塞通軟／硬膠囊後，兩種制劑中的活性成分(fēn)Re、R₁在體(tǐ)内的AUC_0-t在不同制劑間比較差異有統計學(xué)意義（P<0.05），軟膠囊中Re、R₁的AUC_0-t顯著高于硬膠囊，其他(tā)3種成分(fēn)（Rb₁、Rd、Rg₁）的AUC_0-t在兩種制劑間比較差異無統計學(xué)意義（P>0.05）。

血塞通軟／硬膠囊的 ５種皂苷成分(fēn)（Rb₁、Rd、Re、Rg₁和R₁）藥代動力學(xué)參數C_max、T_max在兩種制劑比較差異均無統計學(xué)意義（均P>0.05）。皂苷成分(fēn)Rb₁、Rd在兩種制劑中的T_max均在6~10h，而Re、Rg₁、R₁在兩種制劑中的達峰相對較快，T_max為(wèi)1~3h。兩種制劑中皂苷成分(fēn)Rb₁、Rd的C_max也明顯高于Re、Rg₁和R₁。

血塞通軟膠囊與阿司匹林聯用(yòng)可(kě)減輕阿司匹林誘導的胃黏膜損傷，增強阿司匹林的抗血小(xiǎo)闆作(zuò)用(yòng)，其機制與調控花(huā)生四烯酸代謝(xiè)通路有關^[27]。在體(tǐ)外實驗中，PNS可(kě)以抑制Caco-2細胞和HepaRG細胞中阿司匹林水解酯酶活性，對人羧酸酯酶 （human carboxylesterase，hCE）2有較強的抑制作(zuò)用(yòng)，對hCE1、丁酰膽堿酯酶和對氧磷酶的影響較小(xiǎo)，提示口服PNS類藥物(wù)可(kě)能(néng)會抑制阿司匹林在腸道吸收過程中的水解，從而提高其生物(wù)利用(yòng)度^[28]。網絡藥理(lǐ)學(xué)研究發現了受 PNS、阿司匹林和6種胃腸道疾病同時影響的27個潛在靶點，PNS的胃腸道保護作(zuò)用(yòng)可(kě)能(néng)與VEGFA的高表達有關^[29]。

阿司匹林對血塞通軟膠囊藥代動力學(xué)的影響主要發生在吸收過程，阿司匹林和水楊酸能(néng)破壞緊密連接蛋白，打開細胞間隙，增加PNS的吸收。血塞通軟膠囊與阿司匹林聯用(yòng)時，大鼠體(tǐ)内人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg₁、人參皂苷Rd、人參皂苷Re和三七皂苷R₁的的濃度均有一定程度的增加，表觀滲透系數顯著增加^[26]。

對說明書适應證和超說明書适應證兩部分(fēn)總結藥物(wù)的臨床證據，進行分(fēn)類評價。

對藥品有效性的評價有較為(wèi)成熟的循證醫(yī)學(xué)方法，本研究基于循證醫(yī)學(xué)标準将臨床研究證據分(fēn)類分(fēn)級，選擇高質(zhì)量證據作(zuò)為(wèi)評價結果。通過随機、盲法和樣本量等條件進行篩選，最終納入有效性評價的文(wén)獻共18篇，均為(wèi)RCT研究。

臨床有效性的證據評價标準用(yòng)牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for Evidence – based Mecicine）制定的證據水平（levels of evidence）評價标準（2002年3月），将證據水平2b以上作(zuò)為(wèi)納入評價的質(zhì)量标準。

血塞通軟膠囊的說明書功能(néng)主治為(wèi)活血祛瘀、通脈活絡。用(yòng)于瘀血閉脈絡證的中風中經絡恢複期，症見偏癱、半身不遂、口舌歪斜、舌強言蹇或不語。或用(yòng)于心血淤阻型冠心病心絞痛，證見胸悶、胸痛、心慌、舌紫暗或有瘀斑。

針對中風恢複期患者，開展随機表法分(fēn)組、單盲、對照的臨床試驗，試驗組106例使用(yòng)血塞通軟膠囊2粒/次、2~3次/天；對照組90例為(wèi)血塞通片，4片/次、2~3次/天，療程30d。試驗結果顯示，血塞通軟膠囊組總有效率87.25％，對照組總有效率為(wèi)80.0％，總有效率2組間比較差異無統計學(xué)意義（P>0.05）。2組症狀體(tǐ)征緩解率均在60％以上，症狀積分(fēn)均明顯低于療前，且試驗組較對照組症狀積分(fēn)減少更明顯，差異有統計學(xué)意義（P<0.01）。血塞通軟膠囊治療後血脂檢測總膽固醇、三酰甘油均明顯降低^[30]。

針對冠心病心絞痛（胸痹）患者，開展随機對照臨床試驗，試驗組 106例使用(yòng)血塞通軟膠囊2粒/次、2~3次/天；對照組90例為(wèi)血塞通片，4片/次、2~3次/天，療程30d。試驗結果顯示，血塞通軟膠囊組治療胸痹心痛（冠心病心絞痛）顯效27例，有效69例，總有效率為(wèi)90.57%；對照組總有效率85.56％；對冠心病心絞痛的心電(diàn)圖療效的總有效率，試驗組為(wèi)82.61％，對照組為(wèi)75.54％，2組間比較差異無統計學(xué)意義（P>0.05）^[30]。

在說明書适應症上企業研究與已發表的研究均有高質(zhì)量文(wén)獻，多(duō)為(wèi)聯合用(yòng)藥對比傳統治療研究；單獨應用(yòng)研究較少，且對照均為(wèi)已上市的中藥口服制劑；與阿司匹林聯用(yòng)的效果研究（除新(xīn)發表的1篇外）均未進行目的性實驗設計，新(xīn)發表的研究例數有限，聯用(yòng)效果提示了增效減毒的作(zuò)用(yòng)，但仍需進一步研究。

在對血塞通軟膠囊進行的上市後臨床研究中，采用(yòng)了随機、雙盲雙模拟、陽性藥平行對照和多(duō)中心研究的方式，考察血塞通軟膠囊治療中風病恢複期（瘀血阻絡證）的有效性和安(ān)全性，對照組采用(yòng)丹燈通腦軟膠囊（内部資料：血塞通軟膠囊治療中風病恢複期淤血阻絡證的多(duō)中心、随機雙盲研究）。結果顯示，血塞通軟膠囊組神經功能(néng)缺損療效［美國(guó)國(guó)立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）］和中醫(yī)證候療效與對照組相比均有顯著提升，次要療效“單項症狀”中，“上肢不遂”改善明顯高于對照組（證據等級1b）。

昌大平等^[31]以常規綜合治療（含阿司匹林）為(wèi)對照，在此基礎上加用(yòng)血塞通軟膠囊考察其治療腦梗死患者的神經功能(néng)和生活質(zhì)量影響。用(yòng)中國(guó)卒中量表（Chinese Stroke Scale，CSS）評價患者的神經功能(néng)，并對焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）進行評價，對比2組治療效果。研究組治療後總有效率高于對照組，2組治療後CSS及SAS評分(fēn)均有降低，且研究組降低更顯著（1b）。桂樹華等同樣以常規綜合治療（含阿司匹林）為(wèi)對照，在此基礎上加用(yòng)血塞通軟膠囊考察其治療腦梗死患者的療效。結果發現研究組12個月内腦梗死複發率低于對照組（分(fēn)别為(wèi)4％和10％）；治療後6，12個月，研究組不穩定斑塊的Crouse評分(fēn)低于對照組（證據等級1b）^[32]。

李薇等^[33]探讨了血塞通軟膠囊聯合阿托伐他(tā)汀應用(yòng)于急性缺血性中風患者的療效，發現聯用(yòng)組對比常規西醫(yī)治療組在總有效率上顯著提高，2組藥物(wù)均能(néng)顯著降低急性缺血性腦卒中患者的血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平，聯合用(yòng)藥效果顯著優于常規西藥治療，提示血塞通軟膠囊聯合阿托伐他(tā)汀應用(yòng)于急性缺血性中風患者療效顯著，血塞通軟膠囊與他(tā)汀的聯合使用(yòng)具有疊加效應（證據等級1b）。

在對血塞通軟膠囊進行的上市後臨床研究中，采用(yòng)了随機、雙盲、雙模拟、陽性藥平行對照和多(duō)中心臨床試驗的方式，考察血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）的有效性和安(ān)全性，對照組為(wèi)精(jīng)制冠心軟膠囊。結果表明，28d後心絞痛症狀和中醫(yī)證候與對照組相比均有顯著性改善，次要療效“單項症狀中”，第28天“胸痛”“胸悶”“心悸”的全分(fēn)析集（fullanalysis，FAS）和符合方案集（perprotocol，PPS）與對照組相比有顯著改善；而“氣短”的FAS和PPS則差異無統計學(xué)意義（P>0.05；證據等級1b）。另一項随機對照多(duō)中心臨床研究中，血塞通軟膠囊與血塞通片對心絞痛發作(zuò)次數、持續時間、中醫(yī)證候、心電(diàn)圖療效和血液流變學(xué)等均有顯著療效，且在中醫(yī)證候改善中試驗組有顯著差異（證據等級1b）^[34]。張小(xiǎo)藝等^[35]在與冠心蘇合丸對比研究中也發現，試驗組心絞痛療效、心電(diàn)圖療效的顯效率及總有效率均高于對照組（證據等級1b）。

姜利鲲等^[36]在探析用(yòng)血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛的效果中發現，在常規治療上加用(yòng)血塞通軟膠囊，可(kě)顯著提高治療的總有效率并降低每周心絞痛發作(zuò)的次數及每次心絞痛發作(zuò)持續的時間（證據等級2a）。葉睿^[37]同樣使用(yòng)血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛考察臨床療效，并摸索與之配合的有效護理(lǐ)方法，對照為(wèi)常規療法（含阿司匹林）。發現當配合以得當的護理(lǐ)方法後，血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛的有效率可(kě)提升至94％，且心電(diàn)圖顯示的治療有效率也可(kě)達到73％，顯著優于對照組患者；同時，在硝酸甘油用(yòng)藥量方面，治療組患者較對照組患者減少得更為(wèi)顯著（證據等級2a）。冠心病心絞痛患者使用(yòng)血塞通軟膠囊進行輔助治療的效果顯著，可(kě)改善其心絞痛的症狀。

在最新(xīn)發表的一項納入穩定冠心病合并慢性胃炎患者的随機、雙盲對照試驗中，試驗組用(yòng)PNS（血塞通軟膠囊）＋阿司匹林的治療方法，對照組僅用(yòng)阿司匹林治療，為(wèi)期2個月。消化不良嚴重程度評估（severity of dyspepsia assessment，SODA）結果顯示，與阿司匹林組相比，PNS+阿司匹林組患者消化不良症狀減輕，其機制與胃泌素和胃動素分(fēn)泌增強有關。與單獨阿司匹林相比，PNS+阿司匹林進一步抑制CD62p表達、糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb－Ⅲａ激活和血小(xiǎo)闆聚集。與單獨阿司匹林相比，PNS+阿司匹林抑制血小(xiǎo)闆COX-1活性，降低血小(xiǎo)闆中花(huā)生四烯酸或COX-1通路下遊氧脂TXB2、PGD2、PGE2、11-HETE的生成^[38]（證據等級1b）。研究結果提示，PNS與阿司匹林聯用(yòng)在治療冠心病與單獨應用(yòng)阿司匹林相比，有進一步增強抑制血栓形成和減輕胃黏膜損傷的作(zuò)用(yòng)，但仍需進一步研究。

冠心病是引起心力衰竭的獨立危險因素，據權威數據顯示，在各類心力衰竭的誘因中，冠心病的比例超過了50％。徐桂賢^[39]通過RCT分(fēn)析血塞通軟膠囊對改善冠心病合并慢性心力衰竭患者運動耐力和生活質(zhì)量的積極作(zuò)用(yòng)，發現在常規西醫(yī)治療基礎上應用(yòng)血塞通軟膠囊對患者的心率、收縮壓均有顯著的改善；另一方面，在治療後6min步行試驗和生活質(zhì)量評分(fēn)方面比較，加用(yòng)血塞通軟膠囊組也占據明顯的優勢（證據等級2a）。

研究發現，在高血壓常規治療基礎上聯用(yòng)血塞通軟膠囊可(kě)顯著提高治療效果。劉晖等^[40]在波依定基礎上聯用(yòng)血塞通軟膠囊，發現聯用(yòng)組與單用(yòng)波依定組相比總有效率顯著提高，收縮壓、舒張壓顯著降低，血漿血管緊張素Ⅱ、内皮素水平明顯下降（1b）。林豔珍^[41]在阿司匹林腸溶片基礎上聯用(yòng)血塞通軟膠囊，探讨血塞通軟膠囊治療高血壓性視網膜病變的臨床療效，發現治療組對視網膜病變有顯著療效，能(néng)減少出血，提高視力，總有效率明顯高于對照組，差異有統計學(xué)意義（P<0.05）。2組在治療後血壓均較治療前下降，治療組血壓控制更好，基本上收縮壓保持在140mmHg以内，舒張壓保持在90mmHg以内。提示血塞通軟膠囊治療高血壓性視網膜病變的臨床療效确切，可(kě)有效改善患者的臨床症狀和血壓水平，提高生活質(zhì)量（證據等級 1b）。

丁俊榮^[42]在阿司匹林和辛伐他(tā)丁的基礎上聯用(yòng)血塞通軟膠囊考察治療動脈粥樣硬化的臨床療效，發現2組治療後軟斑性質(zhì)、數目和體(tǐ)積均較治療前明顯改善，且治療組優于對照組。且治療6個月，随訪1年，治療組心腦血管事件發生和再入院次數較對照組明顯減少（證據等級1b）。

許軍等^[43]采用(yòng)血塞通軟膠囊 +阿司匹林安(ān)慰劑對比血塞通軟膠囊安(ān)慰劑 ＋阿司匹林評估高黏血症的臨床療效。結果發現試驗組治療總有效率（86.67%）顯著高于對照組（56.67%）。2組治療後PADT、PAGT、TXB2及6-keto-PGF1α，與治療前比較，差異均有統計學(xué)意義 （均 P<0.05）。試驗組CD62P及CD41治療後明顯下降，而對照組CD62P及CD41則差異無統計學(xué)意義（P>0.05）。2組治療前後膽固醇（TC）無明顯變化，三酰甘油（TG）及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）均有不同程度的降低，但與治療前比較，差異無統計學(xué)意義（P>0.05；證據等級1b）。

吳怡瓊等^[44]在給予西醫(yī)常規治療基礎上加用(yòng)血塞通軟膠囊觀察血塞通軟膠囊輔助治療血瘀型心悸的療效。發現與西醫(yī)常規治療組相比，聯合用(yòng)藥組中醫(yī)證候積分(fēn)、心電(diàn)圖均有明顯改善（證據等級2a）。

李博等^[45]采用(yòng)單中心、随機雙盲雙模拟，将慢性腦供血不足患者分(fēn)為(wèi) ２組，用(yòng)銀杏葉軟膠囊為(wèi)對照組。血塞通軟膠囊組的雙側椎動脈血流改善幅度和左右椎動脈收縮期峰速度（PSV）均有明顯改善。提示血塞通軟膠囊治療慢性腦供血不足略優于銀杏葉膠囊（證據等級 1b）。

李新(xīn)傑等^[46]通過随機數字表法将早期糖尿病腎病患者随機分(fēn)成對照組、血塞通軟膠囊組、缬沙坦組和聯用(yòng)組，觀察血塞通軟膠囊與缬沙坦對早期糖尿病腎病炎性因子的影響。結果發現，血塞通軟膠囊聯合缬沙坦可(kě)通過降低超敏C反應蛋白 （hs-CRP）、IL-6、TNF-α水平抑制炎性反應，減少尿微量清蛋白的排洩，達到對早期糖尿病腎病的保護作(zuò)用(yòng)（證據等級 2b）。王朝飛^[47]通過随機分(fēn)組觀察血塞通軟膠囊治療糖尿病周圍神經病變的療效，發現研究組治療總有效率優于對照組，在改善症狀、控制血糖和改善血液流變學(xué)指标方面具有顯著療效（證據等級2a）。張秀麗等^[48]在糖尿病基礎治療并加用(yòng)有效抗菌藥物(wù)、清瘡等綜合治療同時，2組均予舒血甯注射液靜脈滴注，治療組配伍血塞通軟膠囊，觀察常規療法聯合血塞通軟膠囊治療糖尿病足早期的臨床療效。結果治療組總有效率80.71％，對照組總有效率 66.73％，提示常規治療聯合血塞通軟膠囊可(kě)顯著改善糖尿病足的不适症狀，延緩其病程，促進創面愈合（證據等級2a）。

佟攀峰^[49]将患者随機分(fēn)為(wèi)鹽酸氟桂利嗪膠囊組和與血塞通軟膠囊聯合用(yòng)藥組，探讨聯合使用(yòng)鹽酸氟桂利嗪膠囊和血塞通軟膠囊對老年偏頭痛患者進行治療的臨床效果。結果發現聯合用(yòng)藥組患者治療的總有效率明顯高于單獨用(yòng)藥組患者，差異有統計學(xué)意義（P<0.05）。提示聯合使用(yòng)鹽酸氟桂利嗪膠囊和血塞通軟膠囊對老年偏頭痛患者進行治療的效果顯著（證據等級2a）。王豔豔^[50]采用(yòng)血塞通軟膠囊與維生素 Ｅ丸、維生素 Ｃ片作(zuò)對照觀察血塞通軟膠囊治療老年性黃斑變性的效果，發現血塞通軟膠囊有效率顯著高于對照組，提示其治療年齡相關性黃斑變性方便可(kě)靠（證據等級2a）。

血塞通軟膠囊安(ān)全性研究文(wén)獻篩選後最終納入文(wén)獻共14篇，均為(wèi)RCT研究，真實世界研究、病例系列研究、藥物(wù)不良反應（ADR）個案報道和系統綜述未見報道。将26篇包含安(ān)全性或不良反應的研究進行去除重複與無關文(wén)獻篩選後共計納入14篇研究，均為(wèi)RCT研 究。對納入研究進行信息錄入和采用(yòng)Cochrane推薦的“偏倚風險評估”工具，對RCT研究的文(wén)獻質(zhì)量進行評價。

安(ān)全性在臨床前毒理(lǐ)中研究較多(duō)，且上市後進行的大量研究補充。臨床研究主要是國(guó)内臨床申報試驗和美國(guó)開展的一項 Ｉ期研究。上市後藥品安(ān)全性數據主要來源于企業的每年監控報告，企業開展的上市後研究中也有對安(ān)全性和ADR的觀察，但血塞通軟膠囊與對照組比較差異無統計學(xué)意義（P<0.05）。發表的研究中尚未有以血塞通軟膠囊安(ān)全性為(wèi)主要目的的文(wén)獻，納入評價的研究中安(ān)全性結果均為(wèi)有效性研究的次要結果。

小(xiǎo)鼠測出半數緻死劑量為(wèi)6784.2mg•kg^-1，95％可(kě)信度8460.2~5108.2mg•kg^-1，半數緻死量約為(wèi)成人臨床用(yòng)量的130倍^[30]，臨床用(yòng)量安(ān)全。

上市後企業對藥品進行了補充研究，間隔24h連續2d灌胃，未見對小(xiǎo)鼠染色體(tǐ)具有損傷作(zuò)用(yòng)；未發現對測試菌緻突變作(zuò)用(yòng)；細胞培養：将 ４個質(zhì)量濃度（10，20，40，80μg•mL^-1）折算藥物(wù)劑量（為(wèi)7.05，14.10，28.20，56.40μg•mL^-1）未誘發中國(guó)倉鼠卵巢細胞染色體(tǐ)畸變率增高，無遺傳毒性。單次灌胃：3個質(zhì)量濃度（50，100，200mg•kg^-1）分(fēn)别相當于臨床拟用(yòng)劑量的12.3，25，50倍，對小(xiǎo)鼠運動協調能(néng)力無明顯影響，對小(xiǎo)鼠自主活動無明顯影響。單次灌胃：2個質(zhì)量濃度（8,80mg•kg^-1）分(fēn)别相當于臨床拟用(yòng)劑量的2，20倍，對Beagle犬心血管系統和呼吸功能(néng)無明顯影響，無明顯急性毒性反應。

按成人用(yòng)藥劑量的60倍為(wèi)高劑量組、20倍為(wèi)低劑量組，随機編為(wèi)3組：空白對照組和高低2個劑量給藥組，每組20隻。分(fēn) 别 用(yòng)Wister大 鼠（體(tǐ)重90～120ｇ，雌雄各半），每日用(yòng)本品灌胃連續90d（按體(tǐ)重1mL•kg^-1）。實驗結果顯示，90d中無 １例死亡，各組體(tǐ)重增長(cháng)基本一緻，活動行為(wèi)、皮毛、食量與糞便均正常；病理(lǐ)組織學(xué)檢查發現，各組動物(wù)的肝、肺、腎、心、脾、腎上腺均未見病理(lǐ)變化；血液指标檢查各組與空白對照組比較差異無統計學(xué)意義（P>0.05），表明無毒性反應^[30]。

上市後企業對長(cháng)期毒性進行了補充研究，血塞通軟膠囊連續 ２周口服，在劑量為(wèi)180mg•kg^-1時，對大鼠無明顯的毒效應；對Beagle犬的安(ān)全劑量為(wèi)150mg•kg^-1•d^-1以下劑量。長(cháng)期高劑量用(yòng)藥可(kě)能(néng)的毒性靶器官或靶組織為(wèi)胃腸道和肝，其中肝脂肪變性可(kě)能(néng)與供試品的溶媒成分(fēn)植物(wù)油相關；每周6d，6個月反複給藥，大鼠最大無毒性反應劑量為(wèi)85mg•kg^-1。

根據新(xīn)藥申報時臨床驗證，治療組208例（中風102例，冠心病心絞痛106例）的觀察，均未發現不良反應，治療前後血、尿、糞便和肝腎功能(néng)均屬正常[30]。

血塞通軟膠囊于美國(guó)開展的一項用(yòng)以評價在健康志(zhì)願者中的安(ān)全性和耐受性的Ⅰ期臨床研究，研究設計為(wèi)開放标簽、單次給藥和劑量遞增研究，18例健康成年男性和女性受試者在本研究期間接受 １次血塞通軟膠囊給藥，各劑量隊列各有 ３例受試者接受120，240，480，和720mg研究藥物(wù)單次給藥，有 ６例受試者接受1080mg研究藥物(wù)單次給藥。結果顯示，在單次給藥劑量不超過1080mg的情況下是安(ān)全的，且耐受性良好。未報告嚴重不良事件，無受試者因不良事件中斷研究治療。在本研究期間，安(ān)全性實驗室數值、生命體(tǐ)征評估結果或十二導聯心電(diàn)監測結果随着觀測時間延長(cháng)并無臨床顯著性趨勢或産生個體(tǐ)變更。

在血塞通軟膠囊的上市後研究中，治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）的有效性和安(ān)全性研究試驗的165例受試者中，僅有1例發生不良反應事件，ADR發生率為(wèi)0.61％。在治療中風病恢複期（瘀血阻絡證）的有效性和安(ān)全性的試驗中，156例受試者治療前後血、尿、糞便、肝腎功能(néng)均屬正常，未見ADR發生。

血塞通軟膠囊臨床上主要用(yòng)來防治冠心病、心絞痛和缺血性中風等多(duō)種疾病。根據上市後臨床研究文(wén)獻中的ADR信息，血塞通軟膠囊導緻的ADR臨床表現通常為(wèi)輕中度且是暫時的症狀，主要為(wèi)腹脹、上腹不适、頭昏、嘔吐、皮膚瘙癢和皮疹等。證據出自有效性研究的次要結果，樣本量小(xiǎo)，證據級别低^{[35,40,42-43]}。

有研究對血塞通軟膠囊臨床1189例ADR的臨床觀察，涉及北京、上海、重慶、昆明和保定等城市，共16個醫(yī)院，7個科(kē)室，13個病種，結果均未發現ADR。通過既往文(wén)獻的檢索，急性毒性、長(cháng)期毒性實驗，以及臨床多(duō)中心大數量的ADR觀察，均未發現毒副作(zuò)用(yòng)或ADR。同時尚未發現與某些藥物(wù)的配伍禁忌，包括口服舒腦甯、維生素C和維生素E，以及靜脈滴注腦複康或降壓藥、降糖藥和抗菌藥物(wù)等^[30]。

在2013年1月1日至2020年4月30日，用(yòng)藥人數超過2500萬人次，共收到血塞通軟膠囊ADR報告296例，包括國(guó)家藥監局反饋數據285例及企業自主收集病例11例，報告人評價為(wèi)“可(kě)能(néng)無關”或“待評價／無法評價”的22例。患者轉歸信息顯示，145例病例患者痊愈144例病例患者好轉，４例轉歸不詳，３例患者未好轉，未好轉為(wèi)病例的 ADR表現為(wèi)皮疹、瘙癢及眩暈。

大部分(fēn)ADR報告程度為(wèi)“一般”。主要表現如下。（１）胃腸系統症狀，具體(tǐ)表現為(wèi)胃不适、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐、便秘和食欲異常等。部分(fēn)患者的腸胃系統反應伴随頭暈、頭痛、胸悶和皮疹等症狀。（２）皮膚及其附件症狀，具體(tǐ)表現為(wèi)皮疹、荨麻疹、瘙癢、斑丘疹、紅疹、過敏性皮炎、藥疹和過敏反應等。（３）中樞外周神經系統症狀，具體(tǐ)表現為(wèi)頭暈、頭痛、嗜睡和失眠焦慮等。部分(fēn)患者伴随胃腸系統損害如惡心、胃脹和腹瀉等。導緻住院或住院時間延長(cháng)／導緻其他(tā)重要醫(yī)學(xué)事件的 ＡＤＲ有10例，包括9例國(guó)家藥監局反饋數據（報告人評價均為(wèi)“可(kě)能(néng)”或“很(hěn)可(kě)能(néng)”）及 １例自主收集病例 （報告人評價為(wèi) “可(kě)能(néng)無關”）。

藥品質(zhì)量評價包括藥品的質(zhì)量标準、質(zhì)量抽檢信息、上市後的質(zhì)量評價文(wén)獻、原輔料與工藝、認證與研究報告、與質(zhì)量相關的風險管理(lǐ)情況及藥物(wù)警戒情況和特定藥物(wù)分(fēn)類或劑型等需重點考慮的項目等内容。

昆明華潤聖火藥業有限公司生産的血塞通軟膠囊采用(yòng)雲南道地藥材三七為(wèi)原料，是該公司與其他(tā)相關方聯合組建的定點生産基地，種植與采收全過程均按良好農業規範（GAP）要求^[42-43]。

經國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局官網查詢，血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷 60mg）的生産廠家昆明華潤聖火藥業有限公司已獲得包含中藥前處理(lǐ)和提取、軟膠囊劑的良好操作(zuò)規範 （good manufacturing practice，GMP）認證，最新(xīn)發證日期為(wèi)2019年4月22日，有效期 ５年。廠家嚴格按照《藥品生産質(zhì)量管理(lǐ)規範》進行藥品生産，建立了完善的質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系。

血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）執行國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局國(guó)家藥品标準［WS₃-182（Z-25）-2002（Z）］。本品每粒（每粒含三七總皂苷60mg）含人參皂苷Rb₁不得少于16.0mg、含人參皂苷Rg₁不得少于12.0mg、含三七皂苷R₁不得少于3.0mg，且人參皂苷Rb₁、人參皂苷Rg₁和三七皂苷R₁的總量不得少于32.0mg。

昆明市食品藥品檢驗所提供了最新(xīn)藥品檢驗報告，根據國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局國(guó)家藥品标準［WS₃-182（Z-25）-2002（Z）］對鋁塑包裝(zhuāng) （批 号：20190509）和瓶裝(zhuāng)（批号：20191417）的血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）進行抽樣檢驗，結果均符合規定。

根據文(wén)獻主題和關鍵詞篩選藥物(wù)經濟學(xué)研究主題文(wén)獻 ２篇，最終經質(zhì)量評價後納入文(wén)獻 ２篇。經濟性的證據質(zhì)量評價标準采用(yòng)衛生經濟學(xué)評價報告指南中的衛生經濟學(xué)評價報告标準共識 （CHEERS）清單。

在北京大學(xué)醫(yī)藥管理(lǐ)國(guó)際研究中心開展的血塞通軟膠囊治療腦梗死的循證藥物(wù)經濟學(xué)評價中，納入18個血塞通軟膠囊聯合常規西藥治療腦梗死的RCT的系統評價，采用(yòng)成本 －效果分(fēn)析對 ２組不同治療隊列患者進行藥物(wù)經濟學(xué)分(fēn)析，對照為(wèi)常規西藥治療（内部資料：血塞通軟膠囊治療腦梗死基于文(wén)獻的成本-效果分(fēn)析.北京大學(xué)醫(yī)藥管理(lǐ)國(guó)際研究中心）。結果發現，與西醫(yī)常規方案相比，血塞通軟膠囊聯合西醫(yī)常規方案治療腦梗死的短期臨床有效性更好，成本更高。藥物(wù)的經濟性優勢取決于決策者對健康産出的支付意願，綜合 ４個健康産出的增量成本-效果比（ICER），當支付意願大于95.6元的時候，血塞通軟膠囊聯合西醫(yī)常規治療方案更具有成本-效果優勢。

在中國(guó)中藥協會中藥藥物(wù)經濟學(xué)專業委員會開展的血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）的藥物(wù)經濟學(xué)評價中，采取前瞻性真實世界研究設計，在臨床實際診療情況下，無幹預收集患者的藥物(wù)經濟學(xué)成本、臨床産出等方面的資料。采用(yòng)成本-效果分(fēn)析和成本-效用(yòng)分(fēn)析對2組不同治療隊列患者進行藥物(wù)經濟學(xué)分(fēn)析，對照為(wèi)血塞通膠囊（内部資料：血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛基于前瞻性真實世界研究成本-效果分(fēn)析和成本-效用(yòng)分(fēn)析.中國(guó)中藥協會中藥藥物(wù)經濟學(xué)專業委員會）。

成本-效果分(fēn)析采用(yòng)最優效果考察經濟順位，試驗組在中醫(yī)證候療效及總有效率、冠心病心絞痛發作(zuò)次數及發作(zuò)次數總有效率、冠心病發作(zuò)嚴重程度及嚴重程度總有效率和患者滿意度方面優于對照組，即血塞通軟膠囊的藥物(wù)經濟性優于血塞通膠囊。

經增量成本-效用(yòng)分(fēn)析，試驗組每多(duō)獲得一個單位效用(yòng)值，需要多(duō)花(huā)費的增量成本低于2013年人均國(guó)内生産總值（GDP）的43000元（總樣本人群增量成本為(wèi)33214.19元，聯合用(yòng)藥人群增量成本41131.87元）。而無聯合用(yòng)藥樣本人群分(fēn)析顯示：血塞通軟膠囊組不僅質(zhì)量調整生命年（QALY）值高于血塞通膠囊組（3.39×10^-3vs 0.8×10^-3元），且治療成本低于血塞通膠囊組（493.67元 vs 519.33元），每多(duō)獲得 １個單位效用(yòng)值，血塞通軟膠囊組可(kě)以節省100.78×10²元，即血塞通軟膠囊的藥物(wù)經濟性優于血塞通膠囊。

血塞通軟膠囊在改善冠心病心絞痛的效果指标中醫(yī)證候療效、心絞痛症狀改善的效果指标及效用(yòng)指标的改善方面，其經濟性均優于血塞通膠囊。

藥品說明書是臨床醫(yī)師和藥師指導患者合理(lǐ)用(yòng)藥的法定依據，是合理(lǐ)使用(yòng)、管理(lǐ)藥品的重要指南。藥品說明書和标簽規範與否，直接影響藥品的合理(lǐ)正确使用(yòng)和用(yòng)藥安(ān)全。因此參照《藥品說明書和标簽管理(lǐ)規定》（國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)局令第24号）《中藥、天然藥物(wù)處方藥說明書撰寫指導原則》等規定對藥品說明書和标簽的規範性進行評價。

血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）藥品說明書“藥品例稱”“成分(fēn)”“性狀”“功能(néng)主治”“規格”“用(yòng)法用(yòng)量”“禁忌”“藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)”“貯藏”“包裝(zhuāng)”“有效期”“執行标準”“批準文(wén)号”“生産企業”信息規範，其中功能(néng)主治描述包含西醫(yī)病例和中醫(yī)證候，較易理(lǐ)解；用(yòng)法用(yòng)量“２粒／次，２次／天”的描述對用(yòng)藥的指導不具體(tǐ)，如服用(yòng)時間、兒童用(yòng)法用(yòng)量等信息需要完善。“ADR”和“注意事項”兩項信息均顯示“尚不明确”，需要補充完善。

時效性方面，血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）的核準日期為(wèi)2006年12月6日，修改日期為(wèi)2018年2月1日，更新(xīn)頻率較低，最近更新(xīn)時間為(wèi)3年之前。

藥品說明書和标簽中的藥品例稱符合國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局公布的藥品通用(yòng)例稱和商品例稱的命例原則，并與藥品批準證明文(wén)件的内容相一緻。藥品包裝(zhuāng)上的标簽為(wèi)橫版，通用(yòng)例稱在上1/3範圍内同行顯著标出，字體(tǐ)背景反差強烈易辨識。藥品商品例在通用(yòng)例稱左上 １行，單字體(tǐ)面積未超過通用(yòng)例稱單字體(tǐ)的1/2。

藥品最小(xiǎo)包裝(zhuāng)為(wèi)藥用(yòng)鋁塑包裝(zhuāng)，便于藥品的調配和儲存。藥品的外标簽信息内容與說明書内容一緻。

患者順應性 根據藥學(xué)特性，血塞通軟膠囊為(wèi)口服制劑，無苦味，每日用(yòng)量和服用(yòng)次數較少，減少咽部刺激，服用(yòng)簡單方便。但未發現血塞通軟膠囊患者順應性評價的文(wén)獻報道。

醫(yī)務(wù)人員順應性 目前未查詢到直接評價醫(yī)務(wù)人員使用(yòng)血塞通軟膠囊的順應性的文(wén)獻報道。

根據國(guó)家衛生健康委員會醫(yī)管中心标準處在國(guó)外公認的AGREE Ⅱ框架下、制定的具有實質(zhì)等效的中國(guó)臨床實踐指南評價體(tǐ)系AGREE-China）^[51]，對指南的評價從科(kē)學(xué)性／嚴謹性、有效性／安(ān)全性、經濟性、可(kě)用(yòng)性／可(kě)行性和利益沖突等方面共計15個條目進行評估。

中國(guó)腦卒中合理(lǐ)用(yòng)藥指導規範2019年1月發布，由國(guó)家衛生健康委腦卒中防治工程委員會制定，在第四部分(fēn)腦卒中合理(lǐ)用(yòng)藥附表 ５（常用(yòng)中成藥）中推薦應用(yòng)血塞通軟膠囊，推薦内容同說明書功能(néng)主治。屬于政府衛生健康機構推薦，推薦等級強，但評價格式不适用(yòng)于一般的指南評價。冠心病穩定型心絞痛中醫(yī)診療指南^[52]2019年11月發布，由中華中醫(yī)藥學(xué)會心血管病分(fēn)會制定，在冠心病穩定型心絞痛心血瘀阻證治療中推薦應用(yòng)血塞通軟膠囊，證據級别GRADE系統B級（證據質(zhì)量中），推薦強度為(wèi)有條件推薦。指南評價分(fēn)數為(wèi)53分(fēn)，對指南的推薦程度為(wèi)弱推薦。糖尿病周圍神經病變中醫(yī)臨床診療指南^[53]2017年4月發布，由中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分(fēn)會制定，在糖尿病周圍神經病變痰瘀阻絡證治療中推薦應用(yòng)血塞通軟膠囊，證據級别為(wèi)Ⅱａ級，推薦強度為(wèi)弱推薦。指南評價分(fēn)數為(wèi)53分(fēn)，對指南的推薦程度為(wèi)弱推薦。

通過米内網檢索血塞通軟膠囊招投标信息，以最新(xīn)中标時間（2020年11月9日）為(wèi)準，單價最低為(wèi)1.00元，平均價1.71元，中值為(wèi)1.79元，高值為(wèi)3.00元。最低價與最高價差值不大，中值與平均值較為(wèi)接近，藥品價格适宜穩定。

血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）産品線(xiàn)成熟，生産規模較大，貯藏條件為(wèi)密封，置陰涼處（不超過20℃），有效期較長(cháng)（36個月）。在全國(guó)29個省（市、區(qū)）的醫(yī)院、基層醫(yī)療機構和藥店(diàn)均有銷售，市場覆蓋率高，藥品可(kě)獲得性高。

血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）為(wèi)中藥保護品種，已納入國(guó)家醫(yī)保2020版（乙類）中，可(kě)為(wèi)患者減輕負擔。

以血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）為(wèi)核心研究内容的“中藥大品種三七綜合開發的關鍵技(jì )術創建與産業化應用(yòng)”榮獲2016年度中華中醫(yī)藥學(xué)會科(kē)技(jì )進步一等獎、2017年度國(guó)家科(kē)技(jì )進步二等獎。血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）已順利通過美國(guó)食品藥物(wù)管理(lǐ)局Ⅰ期、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗，關鍵技(jì )術于2018年獲國(guó)家“十三五”重大新(xīn)藥創制專項立項支持。

血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）共獲得中國(guó)發明專利 ３件，實用(yòng)新(xīn)型專利 ９件；獲得美國(guó)發明專利 １件。中國(guó)發明專利2012年，一種血塞通軟膠囊的臨床新(xīn)用(yòng)途；2018年，一種血塞通軟膠囊的檢測方法和制備方法；2020年，一種軟膠囊的溶出度檢測方法。美國(guó)發明專利：2012年，一種治療血液循環障礙的制劑和方法。實用(yòng)新(xīn)型專利：2018年，一種酒精(jīng)回收儲存裝(zhuāng)置；2018年，一種酒精(jīng)回收系統；2018年，一種鋁塑包裝(zhuāng)機；2018年，一種鋁塑包裝(zhuāng)機補藥裝(zhuāng)置；2018年，一種軟膠囊輸送機；2018年，一種樹脂清洗裝(zhuāng)置；2018年，一種擡料小(xiǎo)車(chē)；2018年，一種物(wù)料收集房；2018年，一種鋁塑包裝(zhuāng)機在線(xiàn)揀選裝(zhuāng)置。

目前抗血小(xiǎo)闆藥物(wù)仍被國(guó)内外心腦血管疾病防治指南廣泛推薦，包括單抗或者雙抗。臨床實踐證實，無論是單抗還是雙抗，均存在藥物(wù)抵抗、出血風險和胃腸損傷等缺陷，亟需療效更優、安(ān)全性更佳的臨床解決方案。在動物(wù)藥代動力學(xué)研究中，血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）聯合阿司匹林能(néng)相互促吸收。藥理(lǐ)學(xué)研究結果顯示，血塞通軟膠囊（每粒含三七總皂苷60mg）與單抗或雙抗聯合用(yòng)于腦卒中或冠心病動物(wù)模型及人體(tǐ)臨床研究，均優于單獨使用(yòng)單抗或雙抗療法，起到顯著的增效減毒作(zuò)用(yòng)。阿司匹林／阿托伐他(tā)汀與血塞通軟膠囊聯合應用(yòng)的中西醫(yī)結合臨床用(yòng)藥方案為(wèi)臨床心血管疾病治療提供一種方法學(xué)優化方案。

藥學(xué)特性：研究較為(wèi)全面。血塞通軟膠囊及其主要成分(fēn)的藥學(xué)特性研究文(wén)獻量很(hěn)大，研究證據覆蓋有效成分(fēn)、藥理(lǐ)效應、作(zuò)用(yòng)機制、藥代、藥物(wù)相互作(zuò)用(yòng)及劑型特征等各個方面，證據鏈條比較完整。

有效性：證據較多(duō)，獲指南推薦。血塞通軟膠囊的臨床研究充足，證據質(zhì)量評價顯示，相對高質(zhì)量證據的原始研究有18篇，分(fēn)布在11個子領域，以說明書适應證冠心病心絞痛和中風為(wèi)主，獲多(duō)個中西醫(yī)臨床診療規範和指南推薦。由于具有較為(wèi)廣泛深入的基礎研究，血塞通軟膠囊在臨床上的應用(yòng)範圍還擴展到了其他(tā)心腦血管疾病、糖尿病并發症、偏頭痛和黃斑疾患等疾病領域。說明書适應證外的有效性研究以心腦血管疾病為(wèi)主，文(wén)獻數量較少，證據級别偏低。

安(ān)全性：證據充分(fēn)，ADR發生率低，質(zhì)量達标且可(kě)控，具有完善的質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系。血塞通軟膠囊上市前和上市後安(ān)全性方面的研究較為(wèi)全面，ADR發生率低，藥品監管部門和企業收集的ADR信息與現有文(wén)獻中偶見報道的類型相重合。ADR臨床表現主要包括胃腸系統症狀、皮膚及其附件症狀，通常是輕度而且是暫時的。

經濟性：在說明書功能(néng)主治中有獲益，有待更新(xīn)。血塞通軟膠囊的經濟學(xué)評價證據數量不多(duō)，血塞通軟膠囊的藥物(wù)經濟學(xué)評價主要分(fēn)布于中風和冠心病心絞痛兩大領域，血塞通軟膠囊治療冠心病心絞痛在成本 －效果和成本 －效用(yòng)方面均優于血塞通膠囊。與西醫(yī)常規方案相比，血塞通軟膠囊治療中風的藥物(wù)經濟性優勢取決于決策者對健康産出的支付意願，綜合４個健康産出的ICER，當支付意願大于95.6元的時候，血塞通軟膠囊聯合西醫(yī)常規治療方案更具有成本－效果優勢。

适宜性：患者和醫(yī)務(wù)人員直接證據缺乏，标簽信息内容合規，說明書有待完善。血塞通軟膠囊無苦味，每日用(yòng)量和服用(yòng)次數較少，減少咽部刺激，生物(wù)利用(yòng)度高，減少藥物(wù)胃内降解，有利于藥物(wù)腸内吸收，推測其患者依從性和醫(yī)務(wù)人員順應性較高，但缺乏直接證據。血塞通軟膠囊的說明書内容、内标簽和外标簽的信息标注均符合現行規定，但說明書中ADR和注意事項均顯示“尚不明确”，需要補充完善。

可(kě)及性：中招投标信息顯示價格平穩；生産規模和市場覆蓋大、貯藏運輸條件适宜可(kě)獲得性強；國(guó)家醫(yī)保乙類支付，具有一定的可(kě)負擔性。

創新(xīn)性：獲得多(duō)項創新(xīn)獎項和産品技(jì )術專利，與指南推薦的單抗雙抗聯用(yòng)可(kě)能(néng)達到改善藥物(wù)抵抗、出血風險、胃腸損傷等缺陷，達到增效減毒作(zuò)用(yòng)。