“真實世界研究”——中醫(yī)藥臨床科(kē)研新(xīn)思路

2.1 臨床研究目的 

RCT 是效力試驗（efficacy trials），較多(duō)用(yòng)于藥物(wù)上市前研究，目标在于确定藥品的有效性及揭示部分(fēn)不良反應。RWS 是效果試驗（effectiveness trials），更關注藥品上市後患者真實的用(yòng)藥情況，在真實環境下幹預患者，旨在發現藥物(wù)的慢性及潛伏的反應及罕見的不良事件，在驗證一般療效的同時發現藥物(wù)新(xīn)的适應症，評估常規臨床中的藥品經濟性。效力試驗關注的是幹預措施能(néng)否在理(lǐ)想狀況下産生預期的結果，而效果試驗衡量的是藥物(wù)或幹預措施在真實臨床環境下帶給患者的收益程度[4]。

2.2 納入和排除标準 

RCT 的納入和排除标準通常很(hěn)嚴格，一般排除特殊人群及病情嚴重、合并症較多(duō)的複雜病例，緻使研究人群與目标人群存在差異，這種高度選擇導緻 RCT 的代表性及外部真實性有一定局限性。而 RWS 通常采用(yòng)較寬泛的納入标準和較少的排除标準，覆蓋較全面的人群，研究環境反應了提供給廣泛人群的基本醫(yī)療設施，大大增加了外部真實性。在特溫特開展的佐它莫司洗脫支架與依維莫司支架療效比較的研究中[5]，納入标準為(wèi)處于冠狀動脈疾病任何階段的病人，無論是單支冠脈或是多(duō)支冠脈病變，并未設置任何排除标準。在一項白介素 6 受體(tǐ)拮抗劑治療類風濕關節炎的研究中[6]，納入标準為(wèi)接受白介質(zhì) 6 受體(tǐ)拮抗劑治療的類風濕性關節炎患者，并不排除那些存在感染高危風險的患者。

2.3 樣本量 

對于 RCT 和 RWS 來說，樣本量都是考察結果真實性的重要指标。研究者在進行 RCT、RWS 前根據确定的檢驗效能(néng)和信度估計最小(xiǎo)樣本量，既是為(wèi)節省人力物(wù)力，同時也是倫理(lǐ)學(xué)的要求，确保受試者受到的損害最小(xiǎo)。但關于 RWS 所需樣本量的大小(xiǎo)，尚未取得共識。在用(yòng)吸入制劑控制哮喘的研究中[7]，樣本量達 65515，由于該研究為(wèi)回顧性觀察研究，數據來源于相關數據庫，且使用(yòng)吸入制劑控制哮喘患者基數很(hěn)大，因此可(kě)獲得較大樣本量。在一項 2型糖尿病的研究中[8]，樣本量為(wèi) 2679，雖然樣本量相對較小(xiǎo)，但是入選患者來自亞洲的 11 個不同的國(guó)家，具有地域廣泛性。且 RWS 的排除标準較寬松，盡可(kě)能(néng)覆蓋廣泛患病人群，盡量獲得反應真實世界醫(yī)療實踐的結論。

2.4 幹預情況 

RWS 強調真實的治療，研究者通常根據患者實際的病情和意願選用(yòng)幹預措施，相比之下，RCT 強調的是标準化的治療，通常采用(yòng)随機分(fēn)配的方法。例如，在社區(qū)應用(yòng)依那西普治療類風濕關節炎患者療效評估的研究中[9]，分(fēn)設了試驗組和對照組，分(fēn)組依據是患者是否能(néng)獲得依那西普，且無論是試驗組還是對照組，都可(kě)以接受其他(tā)任何治療。在一項研究生活方式幹預措施對糖尿病控制作(zuò)用(yòng)的研究中[10]，病人被分(fēn)為(wèi)接受生活方式幹預的試驗組和接受一般治療的對照組，由指導教練根據患者的具體(tǐ)情況，決定适合患者的生活方式幹預措施，而不是所有患者采取同樣的幹預措施。

2.5 評價時間及評價指标 

RCT 研究時間通常較短，特别是對于某些需要終生治療的疾病，評價時間過短[11]。RCT 以試驗性方法為(wèi)主，其評價指标往往局限于特定的病症或體(tǐ)征。而在 RWS 中，研究者一般進行較長(cháng)時間的臨床觀察和随訪，開展較長(cháng)期的評價，除替代指标的改善，評價指标更包括病死率、複發率、傷殘程度、生活質(zhì)量等更具廣泛臨床意義的指标。例如在日本應用(yòng)依那西普治療類風濕關節療效售後調研中，[12]評價指标不僅包括紅細胞沉降率、C 反應蛋白等實驗室指标，更包括僵硬關節數、腫脹關節數、生存質(zhì)量等與臨床實際密切相關的指标。又如在一項金剛烷乙胺治療精(jīng)神分(fēn)裂症的研究中[11]，評價指标包括精(jīng)神分(fēn)裂症住院率和臨床改善，通過臨床總體(tǐ)印象量表（the Clinical Impressions-Severity）和功能(néng)大體(tǐ)評定量表（Global Assessment of Functioning）評價患者使用(yòng)金剛烷乙胺後獲得的臨床改善，這些量表更為(wèi)關注的是患者的生存質(zhì)量，而不是某個具體(tǐ)指标。

2.6 數據采集、管理(lǐ)及統計分(fēn)析方法 

在數據采集、管理(lǐ)和分(fēn)析過程中，RCT 和 RWS 所使用(yòng)的方法基本一緻。數據采集方面，RWS 主要采用(yòng)傳統數據采集和電(diàn)子數據采集兩種模式，由于電(diàn)子數據采集提高了數據的安(ān)全性，更便于數據的管理(lǐ)，運輸、儲存、傳遞的成本更低，更受青睐。而信息科(kē)學(xué)的日益進步也使龐大數據的管理(lǐ)更為(wèi)科(kē)學(xué)。統計學(xué)方面，RCT 主要用(yòng)卡方檢驗、Fisher 檢驗、log-rank 檢驗、ROC 曲線(xiàn)、Ka－plan-Meier 生存曲線(xiàn)等統計方法，而 RWS 影響因素多(duō)，除需要上述統計方法，還需要多(duō)因素分(fēn)析、工具變量、傾向評分(fēn)等方法。

2.7 局限性 

RCT 和 RWS 都存在各自的局限性，RCT 雖然最大程度保證了内部正确性，但由于其嚴格選擇“理(lǐ)想”的患者，嚴格控制幹預措施，得到的結論不一定與真實世界的醫(yī)療實踐完全一緻。RWS 最大程度地保證了其結果的外推性，但由于其開放、非盲的研究方法，存在的混雜因素使得結論的因果關系需要進一步确證。例如在生活方式幹預措施控制糖尿病的研究中[10]，RWS 最終的結論是實驗組與對照組患者獲益無統計學(xué)差異。且很(hěn)多(duō)時候巨大的樣本量，使開展 RWS 的成本相對昂貴，龐大數據的收集整理(lǐ)增大了工作(zuò)難度。