Applications of Big Data Method in Clinical Trials
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引言
藥物(wù)研發的複雜性與日俱增，制藥企業倍感吃力，在臨床試驗中啓用(yòng)新(xīn)技(jì )術随之成為(wèi)希望的燈塔。希望與大數據相伴而來，有望實現患者的快速招募、臨床試驗實時監察（此處“監察”可(kě)能(néng)有誤，應為(wèi)“監查”，下同）、生物(wù)信息助力研究階段加快進展以及部分(fēn)試驗精(jīng)準用(yòng)藥的巨大優勢。基于風險的監察也将受益。FDA 發力構建集中化數據，企業推出轉化行動——TransCelerate，減弱試驗風險的新(xīn)時代随之開始。随着研究中心開展實時統計分(fēn)析，試驗全局數據提供了效率更高、功效更大的監察方法，密集型現場監察的傳統方法正在成為(wèi)過去。然而，一說到大數據，諸多(duō)挑戰橫亘在前。患者隐私、商業投資保護、技(jì )術匮乏及數據變異都是缺點，需要再三考慮。
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大數據對臨床試驗的意義
有些人辯稱“大數據”挑戰存在身邊已有很(hěn)長(cháng)一段時間，但直到最近，随着數據增長(cháng)速度陡然加快，結構性越來越差，大數據才真的越變越大。這些看似有道理(lǐ)的言論，要求對數據量、速度及多(duō)樣性做出重大變化，數據轉變為(wèi)可(kě)以操作(zuò)的知識這一過程變得更為(wèi)複雜。
我們來看看臨床領域。臨床試驗數據庫和臨床研究結果及相關文(wén)章逐年增加，不僅僅是數量，更為(wèi)重要的是多(duō)樣性和差異性也在增加。在患者層次，技(jì )術性突破（“組學(xué)”革命）介導的生物(wù)數據爆炸，使得生物(wù)醫(yī)學(xué)信息迅速增加了前所未有的深度和複雜性。社交媒體(tǐ)和其他(tā)在線(xiàn)場景中自發産生了豐富的人口學(xué)、流行病學(xué)、健康和生活方式信息，若我們也能(néng)加以考慮，則可(kě)以想象臨床數據會越變越大。但不論我們選擇什麽标簽，臨床開發領域中的大數據機遇和挑戰又在何方？
通過挖掘消費者數據和生活方式分(fēn)析工具，或可(kě)加速患者招募，從而更快識别符合入選标準的受試者。Orexigen Therapeutics 公司借助這一方法，讓“The Light研究”比預期提前一年啓動了将近9 000 例有心血管風險因素受試者的随機化工作(zuò)。臨床中心的選擇也可(kě)受益于醫(yī)療和在線(xiàn)患者數據的地理(lǐ)并置和可(kě)視化。
多(duō)家機構擁有的醫(yī)療記錄和臨床試驗資源庫林林總總，同樣可(kě)運用(yòng)大數據方法，将其整合後标準化，方便識别可(kě)能(néng)符合試驗入組條件的患者。研究心血管的Total Cancer CareTM Consortium 和PINNACLE Registry Research Alliance 等健康保健提供者及研究機構網絡，正是為(wèi)了這一目的而設。
通過聯網活動及允許實時監測的移動應用(yòng)程序測量的健康相關信息和習慣，将挖掘出寶貴的“真實世界”信息和效果，用(yòng)于評估治療幹預和對疾病的了解（如Health eHeart 研究）。例如，受試者将基因組數據及不良作(zuò)用(yòng)信息貢獻給大型數據庫時，這些技(jì )術在研究中便可(kě)能(néng)具有直接作(zuò)用(yòng)。在電(diàn)子患者時代，與醫(yī)療保健提供者的聯系更為(wèi)緊密，提出了大數據挑戰，但若處理(lǐ)妥當，則可(kě)加快臨床開發，推進對疾病的了解。
大數據途徑及生物(wù)信息學(xué)提供了所需的定量和統計把握度，為(wèi)大型生物(wù)數據集和醫(yī)療數據集之間建立有意義的聯系，這樣已知藥物(wù)就能(néng)快速進入後期臨床開發。例如，這種再利用(yòng)策略促發了地昔帕明（1962 年面市的一種抗抑郁藥）治療小(xiǎo)分(fēn)子肺癌的Ⅱ a 期試驗。目前，生物(wù)醫(yī)學(xué)數據最大的一個挑戰是形形色色的分(fēn)子數據庫快速增加，臨床研究出現大規模蛋白組學(xué)和基因組學(xué)讀數。大數據工具無疑有望讓紛繁的分(fēn)子信息具有臨床意義，從而更好地開啓精(jīng)準醫(yī)學(xué)。
這些僅是臨床試驗中如何運用(yòng)大數據的一些例子。顯然，并非所有治療領域、研究類型或開發計劃都會從大數據工具均等受益，仍有技(jì )術和統計障礙需要克服。圍繞數據共享的患者隐私和限制的擔心也需要解決。盡管難以想象利用(yòng)大數據方法得到的信息有朝一日會取代良好對照的臨床試驗，但如今有足夠的線(xiàn)索得出結論，這些方法對臨床試驗構思、設計及執行都有諸多(duō)裨益。此外，大數據解決方案對藥物(wù)再利用(yòng)和加快轉化研究都有高度價值。随着大數據分(fēn)析工具及可(kě)視化即将揭開數據中隐蔽的形式，這些策略會産生哪些未曾預見的臨床見解，讓人拭目以待。
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風險導向監察的新(xīn)時代
曆史上，腳踏實地的方法是臨床試驗風險導向監察（risk-based monitoring，RBM）的金标準。申辦者倚重精(jīng)深的源數據核實（SDV）和現場監測，但随着藥物(wù)開發成本的攀升，這一方法的光環開始消退。技(jì )術的飛躍，加之大數據圖譜的出現，給企業提供了一條思路——為(wèi)何不将臨床試驗信息路由到集中化數據庫，藉此展開監察，從而受益于實時電(diàn)子數據采集？場外監察的優勢引人注目——減少了差旅費用(yòng)和碳足迹，能(néng)夠評估權衡風險以取得最大安(ān)全性和最高數據質(zhì)量，并能(néng)在源數據錯誤破壞試驗之前将其捕獲。這并不是說集中統計監察（CSM）毫無缺點——行業專家同意最佳方法是個體(tǐ)化監察，并可(kě)能(néng)納入全面的方法學(xué)。
在回顧性分(fēn)析中，TransCelerate 生物(wù)制藥有限公司、美國(guó)FDA 和臨床試驗學(xué)會（SCT）都發現傳統的試驗監察方法成本高昂卻效率低下。現場監察方法不但使全球臨床試驗成本升高30%，而且對環境影響較大，難以發現錯誤。歐洲第二項卒中預防研究（ESPS2）的分(fēn)析中，通過場外統計監察發現一家研究中心的血漿濃度分(fēn)布數據明顯不同于其他(tā)中心。此次分(fēn)析完成之前嘗試過2 次現場監察，未能(néng)發現試驗中哪些早期标志(zhì)屬于作(zuò)假或行為(wèi)不端的高風險中心。對于這一情況，現場監察力度不足導緻剔除了438 例已完成臨床試驗患者的數據。除了識别現場監察無法捕獲的風險和數據錯誤外，SCT 還表示，RBM 計劃中加入統計定向監察，使臨床試驗中的中心訪視大概減少25%，減輕了負擔并改善了監察活動。人為(wèi)錯誤也構成了現場監察的缺點。ICON plc 公司是一家全球合同研究組織（CRO），稱現場監察的平衡有賴于臨床研究專員（CRA）。僅僅依靠CRA 進行基于風險的臨床試驗監察有一些特定缺點。CRA 僅憑既往經驗，查看現場，檢查數據質(zhì)量，視角狹窄，不具有交叉試驗甚或試驗全局視角。這并不是說集中化監察支持者會忽視臨床專科(kē)醫(yī)生及訓練有素者火眼金睛的價值。TransCelerate 是關注RBM 和加快藥物(wù)開發的一家著名促轉化組織，與Icon 公司都同意需要全面了解試驗的專業人員，甚至可(kě)能(néng)還需要了解适應證相關臨床情況，方能(néng)有效評價分(fēn)析工具，将其結合實際。Icon 公司稱他(tā)們可(kě)以協調使用(yòng)分(fēn)析和可(kě)視化工具、人工智能(néng)以及涉及CRA 靶向現場監測既定作(zuò)用(yòng)過程的自動化系統。總之，他(tā)們的方法及時有效地查出并糾正了中心層次的失敗。
“臨床試驗轉化倡議”（CTTI）是為(wèi)提升臨床試驗質(zhì)量和效率專設的合作(zuò)，提出了整個研究過程中采用(yòng)“質(zhì)量源于設計”（QbD）方法，開展基于風險監測的方法。他(tā)們同意從方案設計起，設計本身兼顧安(ān)全性和數據質(zhì)量風險的研究，并且能(néng)修改以保持關注關鍵過程和關鍵數據，便能(néng)确保質(zhì)量。TransCelerate RBM 方法在其質(zhì)量風險管理(lǐ)方法中綜合了這一QbD 方法。該倡議在其意見書《面向風險的監察方法》中也推薦“源數據複核”（SDR）應優于SDV。這就允許對方案依從性及中心和過程質(zhì)量進行更為(wèi)全面的評估，而不僅僅是數據轉錄核實，TransCelerate 稱其檢查試驗錯誤可(kě)以忽略不計。SDR 關注的是現場監察活動，目标是使用(yòng)他(tā)們稱之為(wèi)“風險評估分(fēn)類工具”（RACT），在RBM計劃開發早期識别關鍵數據和過程。風險驅動的靶向監察能(néng)降低成本，提高安(ān)全性，加強數據驗證。2013全球臨床試驗（GCT）大會在波士頓舉辦，衆多(duō)行業專家都同意需要建立一套全行業的風險評價标準和工具。小(xiǎo)組專家提倡将TransCelerate 模式作(zuò)為(wèi)實施标準。
TransCelerate 的方法遵照循序漸進的步驟，從計劃層次和方案層次的風險評估開始，通過RACT 過濾，制定“綜合質(zhì)量風險管理(lǐ)計劃”（IQRMP），指定每項研究的風險等級，确定關鍵數據和過程，最終制定出潛在風險指标及相關阈值。場外監察員将遵循IQRMP 内的試驗專設監察計劃（MPS），盡量降低風險。他(tā)們的計劃靈活多(duō)變，可(kě)按各項研究現有技(jì )術量身裁定，随着所有臨床試驗數據都轉向數字化，相關性将會越來越高。TransCelerate 首篇觀點論文(wén)再次修訂了《面向風險的監察更新(xīn)- 第Ⅰ卷》，解決對SDV 無效的擔心。該組織将在2014 年5 月發布回顧性分(fēn)析的結果，進一步評價SDV 作(zuò)為(wèi)質(zhì)量控制指标的重要意義。FDA 已經審閱了TransCelerate 的先導研究監察計劃，給出了修訂反饋意見，更新(xīn)後的RBM 指南及修訂的RACT 将在2014年第1 季度擇時發布。TransCelerate 的網站有培訓材料，提供給想實施TransCelerate 風險面向監察方法的人。
場外和統計監察的缺點隐而不露，制定擺脫老路的RBM 計劃時須記住幾個難點。在大規模全球試驗中，總有些研究中心（特别是農村地區(qū)）可(kě)能(néng)缺乏技(jì )術參加場外監察。在可(kě)能(néng)有未整理(lǐ)數據的中心，數據量小(xiǎo)（特别是罕見病）、可(kě)提供的數據有多(duō)有少及各中心之間的系統差别都是缺點。根據這些，我們通過統計分(fēn)析能(néng)檢查出臨床試驗數據中的一堆錯誤，如意外和粗心所緻的數據錯誤以及虛構和篡改數據。SCT 提供了使用(yòng)實際試驗數據集進行此類回顧性分(fēn)析的示例。GCT 2013 上的專家同意需設數據隐私專員，原因是這些數據固有的敏感性，特别是因為(wèi)知情同意書及患者原始資料完全電(diàn)子化并通過臨床試驗管理(lǐ)系統（Clinical Trial Management System，CTMS）在CRO 之間共享。
數字時代的技(jì )術進步，賦予了醫(yī)藥企業臨床試驗中做出統計推斷找尋風險的能(néng)力。百分(fēn)之百依賴SDV 和現場監察，形成了臨床試驗監察費力而低效的方法，非但不能(néng)發現錯誤，經濟影響也較大。事實上，行業提出的以集中化場外監察和定向現場監察為(wèi)核心的風險面向關鍵數據，應作(zuò)為(wèi)金标準。由于重點是臨床試驗監督中的集中化監察，FDA 明确同意指南文(wén)件《風險面向監察途徑》，但他(tā)們隻提供了一個總體(tǐ)框架。TransCelerate 及其他(tā)着眼于未來的組織已經制定了自家的風險監察詳細計劃，充分(fēn)利用(yòng)了FDA 為(wèi)其打開的綠燈。其他(tā)國(guó)家紛紛跟進，提高透明度，為(wèi)臨床試驗中的适應證設定RBM 計劃優先級，歐洲藥品局（EMA）立誓在2014 年及以後為(wèi)所有批準藥品發表風險導向監察計劃摘要。2012 年初，他(tā)們對臨床試驗中實施風險導向質(zhì)量管理(lǐ)的讀後體(tǐ)會最終定稿，其中宣揚了CSM 的裨益。通過技(jì )術提高風險導向監察，是醫(yī)藥行業争論不休的一個話題。随着藥品開發的複雜性和成本不斷攀升，精(jīng)簡的需求始終存在，行業人員都承認靈活的靶向監測是取得高質(zhì)量臨床試驗數據的高速公路。
本文(wén)節選自湯森路透“制藥事務(wù)報告”2014